Chordin
Chordin (van het Oud-Griekse χορδή, snaar) is een proteïne met een prominente rol in de dorsaal-ventrale patroonvorming tijdens de vroege embryonale ontwikkeling. Bij mensen wordt het gecodeerd door het CHRD-gen.[1][2] CHRD is 23 exonen lang en heeft een lengte van 11,5 kb en is gelokaliseerd op 3q27.[1][3]
Chordin moduleert de bioactiviteit van morfogenen, dit zijn signalen die functioneren als celgroei- en differentiatiefactoren die betrokken zijn bij het ontstaan van specifieke patronen in de architectuur van organen en weefsels.[4]
Eiwitstructuur
bewerkenChordin is een 941 aminozuren lang proteïne, waarvan de driedimensionale transmissie-elektronenmicroscopiestructuur lijkt op een hoefijzer.[5][6] Een kenmerkend structureel kenmerk van chordin is de aanwezigheid van vier cysteïnerijke repeats, die 58–75 residuen lang zijn, elk met 10 cysteïnen met karakteristieke tussenruimten. Deze herhalingen zijn homoloog met domeinen in een aantal extracellulaire matrixeiwitten, waaronder vonwillebrandfactor.[7] Er zijn vijf benoemde isovormen van dit eiwit die worden geproduceerd door alternatieve splicing.[8]
Functie
bewerken
Chordin dorsaliseert het ontwikkelende embryo door ventraliserende TGF-β-proteïnen zoals botmorfogenetische eiwitten (BMP) te binden via zijn vier cytosinerijke regio's.[7][3] Chordin blokkeert BMP-signalering door te voorkomen dat BMP interageert met celoppervlakreceptoren, wat de vorming van opperhuid remt en de vorming van zenuwweefsel bevordert.[9] Chordin remt specifiek BMP2, BMP4 en BMP7.[6] De functie van chordin wordt verbeterd door een paar cofactoren, waaronder het twisted gastrulation-gen (Tsg) en het zinkmetalloprotease. Tsg verbetert het vermogen van chordin om een BMP-antagonist te worden. Zinkmetalloprotease functioneert door chordin te splitsen, wat zorgt voor verbeterde signalering met BMP in complexen die inactief waren. Dit gebeurt door het substraatvermogen van chordin in splitsingsreacties te verbeteren en door BMP vrij te maken uit chordinproducten.[7]
Experimenten met zebravissen lieten zien dat een chordin-genmutatie kan leiden tot minder zenuw- en dorsaal weefsel. Doelgen-deleties van chordin, follistatine en noggin bij muizen bleken ook effecten te hebben op neurale inductie, terwijl deletie van zowel chordin als noggin ernstigere effecten op neurale ontwikkeling liet zien. Het fenotype voor dit type deletie heeft embryo's, waarbij de kop bijna geheel ontbreekt.[10] Dit is significant omdat er milde defecten zijn wanneer alleen noggin deficiënt is, maar de kop nog steeds wordt gevormd.[11] Er is aangetoond dat noggin overlap heeft bij de midgastrula in zijn expressie met chordin.[12] Verdere experimenten die de rol van zowel noggin als chordin testten, lieten zien dat deze twee proteïnen essentieel zijn voor mesodermale ontwikkeling en anterieure patroonontwikkeling. Er werd echter niet aangetoond dat noggin en chordin een significante rol spelen in de ontwikkeling van het anterieure viscerale endoderm.[12]
Chordin-mRNA bij muizen wordt vroeg in de anterieure primitieve streep tot expressie gebracht. In het kippenembryo wordt het tot expressie gebracht in de voorste cellen van de sikkel van Koller, die de voorste cellen vormen van de primitieve streep, een belangrijke structuur waardoor gastrulatie plaatsvindt.[13] Terwijl de streep evolueert naar een primitieve knoop en axiaal mesoderm, wordt het chordin-mRNA nog steeds tot expressie gebracht. Dit bewijs suggereert een patroonrol van chordin tijdens de vroege embryonale stadia.[12] Wanneer chordin werd geïnactiveerd, lijken dieren aanvankelijk een normale ontwikkeling te hebben, maar later manifesteren zich problemen in het binnen- en buitenoor samen met faryngeale en cardiovasculaire afwijkingen. Experimenten met klauwkikker-embryo's toonden aan dat overexpressie van BMP1 en TLL1 kan worden gebruikt om de dorsalisatiefuncties van chordin tegen te gaan. Deze bevinding suggereert dat de belangrijkste chordin-antagonist BMP1 is.[1]
Bij muizen wordt chordin tot expressie gebracht in de primitieve knoop, maar niet in het voorste viscerale endoderm. Het is gebleken dat het nodig is voor de ontwikkeling van de voorhersenen.[12] Bij ontwikkelende muizen die een tekort hebben aan zowel chordin als noggin, is het hoofd vrijwel afwezig. Chordin is ook betrokken bij gastrulatie bij vogels en speelt mogelijk ook een rol bij organogenese.
Geschiedenis
bewerkenChordin werd oorspronkelijk geïdentificeerd in de klauwkikker (Xenopus laevis) in het laboratorium van Edward M. De Robertis als een belangrijk ontwikkelingsproteïne dat vroege gewervelde embryonale weefsels dorsaliseert.[14] Eerst werd de hypothese geopperd dat chordin een rol speelt in de dorsale homeobox-genen in Spemann-Mangold organizer. Het chordin-gen werd ontdekt door zijn activering na gebruik van gsc (Homeobox protein goosecoid) en Xnot[15] mRNA-injecties. De ontdekkers van chordin concludeerden dat het tot expressie komt in embryonale regio's waar gsc en Xnot ook tot expressie kwamen, waaronder de prechordale plaat, de chorda dorsalis en het chordoneurale scharnier. De expressie van het gen in deze regio's leidde tot de naam chordin. Men dacht dat de eerste functies van chordin het rekruteren van naburige cellen omvatten om te helpen bij de vorming van de as, samen met het bemiddelen van celinteracties voor de organisatie van staart-, kop- en lichaamsregio's.
Dit artikel of een eerdere versie ervan is een (gedeeltelijke) vertaling van het artikel Chordin op de Engelstalige Wikipedia, dat onder de licentie Creative Commons Naamsvermelding/Gelijk delen valt. Zie de bewerkingsgeschiedenis aldaar.
- ↑ a b c Scott IC, Blitz IL, Pappano WN, Imamura Y, Clark TG, Steiglitz BM, Thomas CL, Maas SA, Takahara K, Cho KW, Greenspan DS (September 1999). Mammalian BMP-1/Tolloid-related metalloproteinases, including novel family member mammalian Tolloid-like 2, have differential enzymatic activities and distributions of expression relevant to patterning and skeletogenesis. Developmental Biology 213 (2): 283–300. PMID 10479448. DOI: 10.1006/dbio.1999.9383.
- ↑ Smith M, Herrell S, Lusher M, Lako L, Simpson C, Wiestner A, Skoda R, Ireland M, Strachan T (1999). Genomic organisation of the human chordin gene and mutation screening of candidate Cornelia de Lange syndrome genes. Human Genetics 105 (1–2): 104–11. PMID 10480362. DOI: 10.1007/s004390051070.
- ↑ a b Pappano WN, Scott IC, Clark TG, Eddy RL, Shows TB, Greenspan DS (September 1998). Coding sequence and expression patterns of mouse chordin and mapping of the cognate mouse chrd and human CHRD genes. Genomics 52 (2): 236–9. PMID 9782094. DOI: 10.1006/geno.1998.5474.
- ↑ Munévar Niño, Juan Carlos, Becerra Calixto, Andrea del Pilar, & Bermúdez Olaya, Claudia. (2008). Aspectos celulares y moleculares de las células madres involucrados en la regeneración de tejidos con aplicaciones en la práctica clínica odontológica Acta Odontológica Venezolana, 46(3), 361-369. Recuperado en 17 de diciembre de 2015
- ↑ Larraín J, Bachiller D, Lu B, Agius E, Piccolo S, De Robertis EM (February 2000). BMP-binding modules in chordin: a model for signalling regulation in the extracellular space. Development 127 (4): 821–30. PMID 10648240. PMC 2280033. DOI: 10.1242/dev.127.4.821.
- ↑ a b Troilo H, Barrett AL, Wohl AP, Jowitt TA, Collins RF, Bayley CP, Zuk AV, Sengle G, Baldock C (October 2015). The role of chordin fragments generated by partial tolloid cleavage in regulating BMP activity. Biochemical Society Transactions 43 (5): 795–800. PMID 26517884. PMC 4613500. DOI: 10.1042/BST20150071.
- ↑ a b c Grunz, Horst (9 maart 2013). The Vertebrate Organizer. Springer Science & Business Media. ISBN 978-3-662-10416-3.
- ↑ Millet C, Lemaire P, Orsetti B, Guglielmi P, François V (August 2001). The human chordin gene encodes several differentially expressed spliced variants with distinct BMP opposing activities. Mechanisms of Development 106 (1–2): 85–96. PMID 11472837. DOI: 10.1016/S0925-4773(01)00423-3.
- ↑ Plouhinec JL, Zakin L, Moriyama Y, De Robertis EM (December 2013). Chordin forms a self-organizing morphogen gradient in the extracellular space between ectoderm and mesoderm in the Xenopus embryo. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 110 (51): 20372–9. PMID 24284174. PMC 3870759. DOI: 10.1073/pnas.1319745110.
- ↑ (en) Sanes, Dan H., Reh, Thomas A., Harris, William A. (2 november 2005). Development of the Nervous System. Elsevier. ISBN 978-0-08-047249-2.
- ↑ Harris WA, Sanes DH, Reh TA (2011). Development of the Nervous System, Third. Academic Press, Boston, p. 15. ISBN 978-0-12-374539-2.
- ↑ a b c d Bachiller D, Klingensmith J, Kemp C, Belo JA, Anderson RM, May SR, McMahon JA, McMahon AP, Harland RM, Rossant J, De Robertis EM (February 2000). The organizer factors Chordin and Noggin are required for mouse forebrain development. Nature 403 (6770): 658–61. PMID 10688202. DOI: 10.1038/35001072.
- ↑ Vasiev B, Balter A, Chaplain M, Glazier JA, Weijer CJ (May 2010). Modeling gastrulation in the chick embryo: formation of the primitive streak. PLOS ONE 5 (5): e10571. PMID 20485500. PMC 2868022. DOI: 10.1371/journal.pone.0010571.
- ↑ Sasai Y, Lu B, Steinbeisser H, Geissert D, Gont LK, De Robertis EM (December 1994). Xenopus chordin: a novel dorsalizing factor activated by organizer-specific homeobox genes. Cell 79 (5): 779–90. PMID 8001117. PMC 3082463. DOI: 10.1016/0092-8674(94)90068-X.
- ↑ Not.S - Xnot protein - Xenopus laevis (African clawed frog) - not.S gene & protein.