LogoType

CEMARAN
DALAM OBAT
Dr. Aliya Nur Hasanah M.Si., Apt
Pharmaceutical Analysis and Medicinal Chemistry Department
email : Aliya.n.hasanah@unpad.ac.id
Fakultas Farmasi
Universitas Padjadjaran
ALUR
01 Regulasi Obat

Cemaran : Definisi
02

Bagaimana Cemaran
03
Terbentuk

04 Cemaran secara
Farmakologi dan Analisis

05 Studi Kasus
 REGULASI TERKAIT OBAT

Premarket notif for New Drug ICH technical Requirement

1937: 100 died due to for
. Pharmaceutical
diethylene glycol registration : the availability
poisoning in the making of safe, effective and good
of sulfanilamide elixir quality pharmaceuticals

1581 1938 1962 1990

First Pharmacopeia The Drug Amendments Act

Spanish Pharmacopeia a new drug should be proven
(prepared remedies to be effective and safe : due
always in same ways). . to thalidomide disaster
CEMARAN OBAT
 CEMARAN

Panduan ICH

Impurity is “Any component of the medicinal pro

duct which is not the chemical entity defined as
the active substance or excipients in the
product”.
 ICH Guidelines Impurities in New Drug
Products
Degradation Product: An impurity resulting from a chemical change
in the drug substance brought about during manufacture and/or
storage of the new drug product by the effect of, for example, light,
temperature, pH, water, or by reaction with an excipient and/or the
immediate container closure system.

Impurity: Any component of the new drug product that is not the
drug substance or an excipient in the drug product.

Impurities are critical quality attributes of drug substances and drug

products because they have the potential to affect safety and efficacy
of the product
 Definisi
Related substances : proses yang berhubungan dengan senyawa-
senyawa terkait dan senyawa-senyawa degradasi dari senyawa oabt
atau produk obat. Related substances termasuk pada semua senyawa
yang mungkin dihasilkan atau diuraikan (termasuk proses yang
menyebabkan timbulnya impurities, senyawa intermediate atau
degradants).

Profil Cemaran adalah deskripsi dari cemaran yang dapat diidentifikasi

atau tidak teridentifikasi yang ada pada API atau produk. (termasuk
byproduct, transformation products, degradation products, interaction
products, residual solvents, related products and toxic impurities)
Dalam Beberapa tahun terakhir US-FDS telah
merecall :
IMPURITY
 Lannett (Levetiracetam Oral Solution) ka
rena adanya bakteri B.subtilis
 Mylan Pharmaceuticals Inc. (Alprazolam
Tablets, USP C-IV 0.5 mg) Potential pre
sence of foreign substance
 Viatrexx (Lack of sterility assurance)
 Natpara (Parathyroid Hormone for Inject
ion), Potential presence of rubber partic
ulate
 RELPAX® (eletriptan hydrobromide) 40
mg tablets, Microbiological Contaminatio
n
 Legacy, Losartan Potassium USP, Due t
o The Detection of N-Nitroso N-Methyl 4
-Amino Butyric Acid (NMBA)

8
DARI MANA CEMARAN TERBENTUK

Potential Impurities
SM
impurities API SM
Reagents Residu dari SM
Solvents
By-products Catalysts Residu dari senyawa intermediat
Cemaran dari SM
Reaction
Reagent
intermediate
Reagents Pelarut
By-products Solvents
Katalis
Catalysts
Reaksi by-products
Degradation Final API
Degradasi produk
Interaksi eksipien-API
Excipient-API Solvents
interactions Interaksi dengan wadah

Container-API
interactions FPP
 By – products

• Pada sintesis senyawa organik, memperoleh yield 100%

merupakan sesuatu yang langka.
• By products dapat dibentuk dari berbagai reaksi samping ,
seperti reaksi yang tidak sempurna, reaksi berlebih, isomerisasi,
dimerisasi, reaksi tata ulang atau reaksi yang tidak diinginkan
antara SM dengan katalis atau reagen kimia
 Bagaimana mengetahui possible
impurities ?

Ketahui secara detail pembuatan API untuk mengetahui SM API,

reaksi intermediate, reagent dan pelarut yang dipakai

Penting mengetahui bagaimana API terdegradasi.

Penting mengetahui bagaimana FPP dibuat. Apakah pembuatannya

melibatkan panas, air, reaksi ?
 Contoh Related Substances
Ibuprofen dan related substances
Synonim : a-Methyl-4-(isobutyl)phenylacetic acid; (±)-2-(4-Isobutylphenyl)propanoic
acid

Ibuprofen/a-Methyl-4-(2- 4-Butyl-a-methylbenzeneacetic Acid; p-

methylpropyl)benzeneacetic Acid a-Methyl-3-(2-methylpropyl)benzeneacetic Acid, a-(3- Butylhydratropic Acid; 2-(4-n-
Isobutylphenyl)propionic Acid Butylphenyl)propionic Acid

There are 43 related subtances of

a-Methyl-4-(2-
methylpropyl)benzeneaceta
mide; (+/-)-Ibuprofenamide; a,4-Dimethylbenzeneacetic Acid; p-
Ibuprofen that already identified
2-(4- Methylhydratropic Acid; (±)-2-(p-
Isobutylphenyl)propionamide Methylphenyl)propionic Acid
; Ibuprofenamide
 BATAS
IDENTIFIKASI
DAN KUALIFIKASI
TAHAPAN KETIKA
PRODUK
DEGRADASI
MELEBIHI BATAS
IDENTIFIKASI
 Contoh Degradasi Produk

Tetrasiklin Meropenem Ibuprofen

Epimerisasi dibawah kondisi Kondisi alkali dan degradasi Oksidasi dan fotodegradasi
asam membentuk karena panas dapat dapat menghasilkan 1-(4-
anhydrotetrasiklin dan 4- menghasilkan 4-methyl-3-(1H- isobyutylphenyl)-1-ethanol
epitetrasiklin pyrrol-3-ylsulfanyl)-5H-pyrrole-2-
Efek : reversible sindrom fancon carboxylic acid dan degradant Efek : sitotoksik pada
lain konsentrasi diatas 1 mM

Efek : konsentrasi tinggi pada

sampel yang terdegradasi
menunjukkan aktivitas sitotoksik
invtiro pada sel mononuclear
setelah 48 jam.
16
Flow Chart Penentuan Stabilitas
KLASIFIKASI
CEMARAN
(the Pharmaceutical
Research and Manufacturing
Association (PhRMA)
 GUGUS
FUNGSI
DENGAN
PERINGATAN
TERHADAP
GENOTOKSISITAS
 NDMA

Apa itu NDMA Toksikologi NDMA

• produk sampingan desinfeksi klorin NDMA telah diklasifikasikan oleh IARC sebagai
(reaksi kloramin dengan kemungkinan karsinogenik bagi manusia
Amin primer/sekunder/tersier) dan
N-Nitrosodimethylamine : mengalami
klorinasi.
biotransformasi oleh enzim mikrosomal hati dan
• juga terbentuk sebagai produk menghasilkan ion metildiazonium (reaktif dan
sampingan dari pertukaran anion menyebabkan mutasi DNA)
pengolahan air.
bersifat karsinogenik setelah 70 tahun pemakain
yang terjadi pada 1:100.000 pasien
 API
dengan
gugus
Tetrazole

candesartan olmesartan
 N- 1. NDMA sangat toksik dan diketahui bersifat karsinogen pada
hewan, dan bersama NDEA diklasifikasikan sebagai
Nitrosodimethylamine
kemungkinan karsinogen pada manusia. FDA acceptable
(NDMA) and intake : 0.3 ppm untuk NDMA and 0.08 ppm untuk NDEA
2. U.S. Food and Drug Administration (FDA) melakukan
N-Nitrosodiethylamine recall beberapa produk obat yang mengandung valsartan

(NDEA) karena kemungkinan adanya NDMA dan NDEA

3. Valsartan dan obat-obat ‘sartan’ lain merupakan obat untuk
hipertensi atau bagi seseorang yang baru mengalami
serangan jantung
4. NDMA dan NDEA diperkirakan ada karena tahapan dalam
produksi dan/atau reaksi kimia pada pembuatan obat
5. The European Medicines Agency (EMA) saat ini telah
memperbesar jangkauan review cemaran NDMA dan NDEA
tidak hanya pada valsartan tapi golongan sartan yang lain
(Candesartan, Irbesartan, Losartan dan Olmesartan).
 1. Selama sintesis golongan valsartan DMF
2. Cincin tetrazole membutuhkan senyawa azida untuk
pembentukannya
How Valsartan 3. Paten awal : tributyltin azida
4. Paten china : natrium azida
Synthesis leads 5. Kelebihan natrium azida harus dihilangkan dengan
to NDMA natrium nitrit. Sisa DMF yang digunakan akan pecah
menjadi dimetilamin yang bereaksi dengan natrium nitrit.
 N-
Nitrosodimethylamine

(NDMA) and
N-Nitrosodiethylamine

(NDEA)

• Pada Juli 2019, Recall produk losartan dilakukan karena

adanya nitrosoamin yang lain yaitu NMBA N-Nitroso N-Meth
yl 4-amino butyric acid
• Resiko kanker pada pasien dengan pemaparan NMBA sama
dengan NDMA tetapi lebih rendah dari NDEA
Interim Limit
untuk
Nitrosoamin
  N-nitrosodimethylamine (NDMA) merupakan by-product
disinfektan yang terbentuk dari desinfeksi air dengan adanya
precursor berbasis amina
 Ranitidine, sebagai obat berbasis amina, telah diidentifikasi
sebagai precursor NDMA dengan konversi molar yang tinggi
How NDMA menjadi NDMA selama kloraminasi
 NDMA juga dapat terbentuk selama ozonasi ranitidine.
introduced into  Studi oleh Valisure pd Sept 2019 NDMA ditemukan 2.5
Ranitidine 11.469ng of NDMA per 150mg Zantac tablets (ADI : 96ng)
 Updated FDA per November 2019 : kadar NDMA dalam
zantac sama dengan kadar NDMA yang dapat ditemukan di
daging yang dibakar/daging asap. Studi dengan simulasi
asam lambung juga memperlihatkan kadar NDMA tidak
meningkat setelah zantac dikonsumsi.
  Takeda Pharmaceutical Company Limited(“Takeda”)
pada 5 Sept, melakukan recall NATPARA® (parathyroid
hormone)
 Recall dilakukan karena adanya partikulat plastik yang
berasal dari septum plastic cartridge NATPARA.
 Selama periode treatment dengan NATPARA (14 hari),
Recall Due to septum ditusuk dengan jarum setiap hari untuk memp
Instability : eroleh dosis harian larutan NATPARA. Ketika
NATPARA® septum ditusuk secara berulang, kemungkinan
fragment kecil plastic masuk kedalam cartridge.
(parathyroid
hormone)
Recall Due to
 Maret 2019, Mylan Institutional LLC menarik secara
Instability : sukarela dua lots dari Levoleucovorin Injection, 250 mg/25
Levoleucovorin mL.
Injection  Injeksi Levoleucovorin direcall karena adanya
partikulat yang diidentifikasi sebagai garam Cu.
Partikulat ditemukan selama uji stabilitas 12 bulan.
 Pemberian sediaan steril dengan partikulat asing
dapat menyebabkan iritasi local, vasculitis/phlebitis, reaksi
alergi, embolism paru
 OBAT DALAM PENYIMPANAN DI FASILITAS
KESEHATAN (STUDI KASUS SIMVASTATIN)

SIMVASTATIN SIMVASTATIN

 Zat aktif simvastatin cenderung mengalami  Perbedaan kemasan primer (strip dan blister)
degradasi dikarenakan oksidasi diena dan mempengaruhi parameter kualitas fisik tablet
oksidasi gugus hidroksil dalam molekulnya simvastatin generik setelah disimpan selama 6
 Cincin lakton simvastatin dengan cepat bulan yang ditunjukkan dengan penurunan
dihidrolisis menjadi bentuk asam β-hidroksi, kekerasan yang lebih besar pada sampel yang
asam simvastatin, sebuah proses yang dikemas dalam blister.
dipengaruhi oleh suhu sampel  Kondisi penyimpanan sebenarnya selama 6
 Hasil pengujian setelah 6 bulan disimpan di bulan di ruang obat yang belum memenuhi
fasilitas kesehatan Purwakarta menunjukkan persyaratan mempengaruhi stabilitas tablet
semua sampel mengalami penurunan kadar simvastatin generik sehingga mengakibatkan
ketika disimpan dalam kondisi penyimpanan terjadi penurunan kualitas seperti penurunan
sebenarnya dengan suhu dan kelembaban tidak waktu hancur, peningkatan friabilitas dan
terkontrol. penurunan kekerasan, kadar, serta disolusi
 APA YANG HARUS DILAKUKAN
APOTEKER
Mutu SM, eksipien, pelarut,
Pemastian
wadah, API, FPP diperiksa dari
mutu SM, API,
kemungkinan cemaran,
FPP
degradasi mutu

Pemastian suhu dan

Distribusi kelembaban

Pemastian suhu dan

Penyimpanan
kelembaban
di Fasilitas
Kesehatan
 TERIMA KASIH

Dr. Aliya Nur Hasanah M.Si., Apt

Pharmaceutical Analysis and Medicinal Chemistry Department
email : Aliya.n.hasanah@unpad.ac.id
Fakultas Farmasi
Universitas Padjadjaran