BOLILE MIELOPROLIFERATIVE

CRONICE (BMC)
• BMC sau NMP (neoplasme mieloproliferative) sunt boli ale
celulei stem hematopoietice pluripotente:
• Caracterizate prin proliferare exagerata a tesutului hematopoietic
• La baza stau mutatii la nivelul unor gene care codifica tirozin-
kinaze
• Celulele care prolifereaza sunt normal diferentiate
• BMC prezinta potential de transformare in leucemii acute

• Se descriu mai multe entitati:

• LEUCEMIA MIELOIDA CRONICA (LMC)
• POLICITEMIA VERA (PV)
• TROMBOCITEMIA ESENTIALA (TE)
• METAPLAZIA MIELOIDA CU MIELOFIBROZA (MMM)
• Mastocitoza sistemica (MS)
• Leucemia cronica cu eozinofile (LCE)
• Leucemia cronica neutrofilica (LCN)
• BMC neclasificabile

• Primele 4 entitati (LMC, PV, MMM si TE) sunt mai frecvente

 Multipotential hematopoietic stem cell
Hematopoiesis in Humans (Hemocytoblast)

Common Common
myeloid lymphoid
progenitor progenitor

Proerythroblast Myeloblast Lymphoblast

Megakaryoblast
(Pronormblast)

Basophilic erythroblast B. promyelocyte N. promyelocyte E. promyelocyte Monoblast

Promegakaryoblast

Prolymphocyte

Polychromatic erythroblast B. myelocyte N. myelocyte E. myelocyte Promonocyte

Orthochromatic
erythroblast B. metamyelocyte N. metamyelocyte E. metamyelocyte
(Normoblast)
Megakaryocyte
Natural killer cell
Small lymphocyte

Polychromatic
erythrocyte B. band N. band E. band
(Reticulocyte)

T lymphocyte B lymphocyte

Thrombocytes Erythrocyte Basophil Neutrophil Eosinophil Monocyte

Mast cell Myeloid Lymphoid

Macrophage dendritic cell Plasma cell dendritic cell
Principalele TK implicate in patogeneza hemopatiilor maligne
TK Locus Gene anormale Hemopatii maligne legate de
anomalii ale TK

PDGFRA 4q12 FIP1L1-PDGFRA Leucemia cronica

eozinofilica

FLT3 13q12 FLT3-ITD Leucemia acuta mieloida

TK Receptor
c-KIT 4q11 KIT D816V Mastocitoza sistemica

ABL 9q34 BCR-ABL Leucemia mieloida cronica,

Leucemia acuta
limfoblastica

JAK2 9p24 JAK2 V617F Policitemia vera,

Trombocitemia esentiala,
Mielofibroza primara
TK SMD-ARSI cu trombocitoza
Citoplasmatice

SFK 20q, 8q SRC, LYN- Leucemia mieloida cronica,

(Src, Lyn) multiple mutatii Leucemia acuta
punctiforme limfoblastica
Leucemia acuta mieloida
 LEUCEMIA MIELOIDA CRONICA (LMC)

• Definitie:
– Boala mieloproliferativa cronica caracterizata
prin proliferarea exagerata a liniei
granulocitare

– Evolutie bifazica in 100% din cazuri

• faza cronica – 3-20 ani (media 5 ani)
• faza acuta (blastica) – faza terminala, in
general supravietuire <1 an –
asemanatoare leucemiei acute
• Epidemiologie:
– Incidenta: 1,5-2/100.000/an
– Foarte rar <20 ani; incidenta creste cu varsta

• Etiologie:
– Necunoscuta
– Rol al radiatiilor, solventilor organici
Patogeneza LMC – rolul translocatiei
t(9;22)(q34;q11) – cromozomul Philadelphia (Ph1)
1. LMC in faza cronica

• Tablou clinic
– 10% dintre pacienti: asimptomatici
– Simptome generale – astenie, scadere ponderala,
transpiratii, anorexie, dureri abdominale
– Paloare
– Splenomegalie – uneori giganta
– Hepatomegalie
– Priapism
– Dispnee
• Date de laborator
– Sange periferic:
• Leucocitoza – deseori > 100,000/l
• Anemie – moderata de obicei
• Trombocitoza, uneori >1000,000/l
• Frotiu periferic
– Neutrofilie
– Deviere la stanga: prezenta neutrofilelor nesegmentate,
metamielocite, mielocite, promielocite, mieloblasti pe
frotiul periferic
– Bazofilie
– Fosfataza alcalina leucocitara (FAL): scazuta sau
absenta
Frotiu periferic normal Leucocitoza si deviere la stanga in LMC,
faza cronica
 Blast

Mielocite

Metamielocit

Promielocit

Neutrofil segmentat

Neutrofil nesegmentat
– Maduva osoasa
• Hiperplazia seriei granulocitare (raport G:E >4:1)
• Deviere la stanga, bazofilie

– Citogenetica si genetica moleculara

• Cariotip – t(9;22) – cromozomul Philadelphia (Ph1)
– 90% din cazuri
• Genetica moleculara (PCR) – detectarea BCR-
ABL ~ 100% din cazuri

– Biochimie
• Hiperuricemie
• Valori crescute ale LDH
• Valori crescute ale cobalaminei
• Valori crescute ale histaminei
 Ph1

Cariotip in LMC – t(9;22)

LMC faza cronica: grupe de risc
prognostic
• Scorul Sokal: • Scorul Hasford
– Varsta – Varsta
– Trombocite – Trombocite
– Splina (cm sub rebord) – Splina
– Blasti in SP (%) – Blasti in SP (%)
– Eozinofile in SP (%)
– Risc scazut <0.8 – Bazofile in SP (%)
– Risc intermediar 0.8-1.2
– Risc crescut >1.2
– Risc scazut <780
– Risc intermediar 780-1480
– Risc crescut >1481
2. LMC in faza blastica – transformare in
leucemie acuta
• Apare dupa 4-8 ani de faza cronica (istoria
naturala a bolii)
• Uneori este precedata de faza accelerata.
• Faza accelerata este definita prin:
– Splenomegalie si/sau leucocitoza progresiva sub
tratament
– Bazofilie >20%
– Trombocitopenie <100.000/µl nelegata de tratament
– Trombocitoza >1.000.000/µl refractara la tratament
– Cresterea procentului de blasti – 10-19%
– Aparitia de anomalii citogenetice noi : Ph-Ph, 8+, 19+,
etc
• Faza blastica propriu-zisa:
– Anemie
– Trombocitopenie - sangerari
– Infectii
– Blasti > 20% (sange periferic sau maduva
osoasa) – criteriul major de dg al fazei blastice
• 80% din cazuri – acutizare cu blasti mieloizi
(acutizare mieloblastica)
• 20% acutizare cu blasti limfoizi (acutizare
limfoblastica)
LMC faza blastica – acutizare mieloida
LMC faza blastica – acutizare limfoida
LMC - Tratament
1. Tratamentul fazei cronice
– Hidroxiuree
• Se poate obtine remisiune hematologica
• Nu se obtin remisiuni citogenetice
– Alfa-interferon
• Se obtin remisiuni hematologice
• La 10-20% din cazuri –remisiuni citogenetice

– Inhibitorii de tirozin kinaze (ITK)

• ITK Generatia 1: Imatinib mesilat (Glivec) – tratamentul standard
de prima linie
– La 90-95% se obtin remisiuni hematologice complete
– La 70-80% - remisii citogenetice complete (disparitia Ph1)
– La 40-60% se obtine raspuns molecular major (scaderea cu >3
logaritmi a BCR-ABL)
• ITK Generatia 2: Dasatinib, Nilotinib
– Molecule noi, active in caz de rezistenta la imatinib
– Posibil ca in viitor vor deveni agenti de prima linie – raspuns mai rapid si mai
profund decat imatinibul
LMC – Monitorizarea raspunsului la ITK
 Criteriile de Raspuns Definite
de European Leukemia
Network (ELN)
http://www.leukemia-net.org/content/leukemias/cml/project_info/
Definitia raspunsului la tratament in
LMC
Definitia esecului terapeutic si a
raspunsului suboptim
Monitorizarea – esentiala in orientarea
tratamentului cu ITK
• Prima linie – Imatinib
– Raspuns optim – continuare imatinib
– Raspuns suboptim, recidiva, progresie –
• ITK de generatia a doua (Nilotinib, Dasatinib)
• ITK de generatia a treia (Bosutinib, Ponatinib)
• Transplant de celule stem

• In prezent ITK de generatia a doua sunt aprobati

ca tratament de linia I
– Raspuns citogenetic, molecular mai rapid si mai
profund decat imatinibul
 Inhibitorii de generatia a 2-a

• Dasatinib
– ITK cu spectru larg
– De 300X mai potent decat
imatinib in vitro

• Nilotinib
– Varianta optimizata a
imatinib
– Specificitate crescuta
pentru BCR-ABL
– De 30X mai potent decat
imatinib
 Mutatiile punctiforme ale BCR-ABL
• Una din cauzele esecului
tratamentului cu ITK
• Intereseaza diverse regiuni ale
moleculei BCR-ABL
• Apar de obicei dupa tratament
cu ITK – selectia unor
subclone rezistente la ITK
• Detectarea acestor mutatii
necesita secventiere directa
a BCR-ABL
• Nu face parte din
monitorizarea de rutina – doar
in caz de raspuns
suboptim/esec/recidiva
Mutatii relevante d.p.d.v. clinic – rezistente la
drogurile respective
 Ritmul monitorizarii in LMC
• Examen clinic, hematologic – 1-3 luni
– Confirma remisiunea hematologica
– Ofera date privind efectele adverse, complianta la
tratament
• Examen molecular (rtPCR) – 3-6 luni
– Probabil cel mai fidel indicator al reducerii “poverii
tumorale” – sensibilitate, specificitate mare
• Examen citogenetic 6-12 luni
– Sensibilitate mai mica decat rtPCR – dar singura
examinare care ofera date despre posibile anomalii
cromozomiale aditionale
• Secventiere
– Doar in cazuri selectionate in caz de rezistenta/recidiva la
ITK
– Poate sa ofera un fel de “antibiograma” in tratamentul cu
ITK, insa doar la o minoritate din pacientii cu LMC
 LMC – boala curabila?
• Unica modalitate curativa – transplantul alogenic
– Grevat de toxicitate si mortalitate inacceptabila in era
ITK
• Tratament curativ cu ITK?
– Studii de intrerupere a ITK la pacienti cu RMC
(reducere BCR-ABL >4.5 log) – aproximativ 50% din
pacienti raman in RMC timp de ani de zile in lipsa
tratamentului – vindecare???
• Intreruperea ITK – conditionata de o
monitorizare riguroasa, in special moleculara
2. Tratamentul fazei blastice

– Chimioterapie combinata
• Scheme de chimioterapie tip LAM/LAL
• Toxicitate crescuta
• Rata de raspuns scazuta – raspuns mai bun in acutizarile de tip
limfoid

– Transplantul alogenic de celule stem

• Toxicitate crescuta
• Rata de raspuns scazuta

– Imatinib (la cei care nu au primit in faza cronica), Dasatinib

• Toxicitate scazuta
• Raspuns hematologic, de obicei tranzitor, la 50% dintre
pacienti
• In rare cazuri – raspunsuri de lunga durata (ani)
• In unele cazuri se poate obtine si raspuns
citogenetic/molecular complet
BMC SP MO Fibroza Splina Genetica Raspuns la
molec-TK ITK

LMC Leucocitoza, Hiperplazie serie Variabila ++ BCR/ABL +++

deviere stg, granulocitara
bazofilie

PV Poliglobulie, Hiperplazie Variabila + JAK2 V617F ?

leucocitoza, eritroida,
trombocitoza, megacariocite
deviere stg, atipice
bazofilie

MMM Anemie, tablou Megacariocite Crescuta +++ JAK2 V617F +

leucoeeritroblastic, displazice
dacriocite

TE Trombocitoza, Hiperplazie Minima -/+ JAK2 V617F ?

leucocitoza, megacariocitara,
bazofilie megacariocite
atipice

LNC Leucocitoza cu Hiperplazie Variabila ++ JAK2 V617F -

neutrofilie mieloida

LCE Eozinofilie>1500/µl, Eozinofilie Variabila +/- FIP1L1- ++

>6 luni PDGFRα

MS Deviere la stg, Infiltrat cu Minima ++ KIT D816V -

eozinofilie, bazofilie mastocite