Ugrás a tartalomhoz

Ciszplatin

Ellenőrzött
A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából

A ciszplatin egy kemoterápiás gyógyszer, amelyet számos rák kezelésére használnak.[1] Ide tartozik a hererák, a petefészekrák, a méhnyakrák, a hólyagrák, a fej- és nyakrák, a nyelőcsőrák, a tüdőrák, a mesothelioma, az agydaganatok és a neuroblasztóma.[1] Általában vénás injekció formájában adják be.[1]

A gyakori mellékhatások közé tartozik a csontvelő-szuppresszió, a hallásproblémák, beleértve a teljes visszafordíthatatlan hallásvesztést, amely általában az egyik fülre korlátozódik, a vesekárosodás és a hányás.[1][2] Egyéb súlyos mellékhatások közé tartozik a zsibbadás, járási nehézségek, allergiás reakciók, elektrolit-problémák és szívbetegségek.[1] A terhesség alatti használat károsíthatja a fejlődő magzatot.[1] A ciszplatin a platina alapú daganatellenes gyógyszerek családjába tartozik.[1] Részben a DNS-hez kötődően és az utóbbi replikációjának gátlásával fejti ki hatását.[1]

A ciszplatint 1845-ben fedezték fel, de csak 1978-ban és 1979-ben engedélyezték orvosi használatra[3][1] Szerepel az Egészségügyi Világszervezet alapvető gyógyszereket tartalmazó listáján.[4][5]

Orvosi felhasználás

[szerkesztés]

A ciszplatint intravénásan adják be gyors infúzióként normál sóoldatban. A cél a szilárd és hematológiai rosszindulatú daganatok kezelése. Különféle rákos megbetegedések kezelésére használják, beleértve a szarkómákat, egyes karcinómákat (pl. kissejtes tüdőrák, fej-nyaki laphámsejtes karcinómát és a petefészekrákot), a limfómákat, hólyagrákot, méhnyakrákot[6] és a csírasejtrákot.

Széleskörű használatának köszönhetően a hererák gyógyulási aránya 10%-ról 85%-ra nőtt.[7]

Mellékhatások

[szerkesztés]

A ciszplatinnak számos mellékhatása van, amelyek korlátozhatják a használatát:

  • A nefrotoxicitás (vesekárosodás) az elsődleges dóziskorlátozó mellékhatás, és komoly klinikai aggodalomra ad okot. A ciszplatin szelektíven felhalmozódik a proximális tubulusban a bazolaterális-apikális transzport útján, ahol megzavarja a mitokondriális energiarendszert és az endoplazmatikus retikulum Ca2+ homeosztázisát, és stimulálja a reaktív oxigénfajokat és a gyulladást elősegítő citokineket.[8] Számos mellékhatáscsökkentő stratégiát vizsgálnak klinikailag és preklinikailag, beleértve a hidratációs rendszereket, az amifosztint, a transzporter inhibitorokat, az antioxidánsokat, a gyulladáscsökkentőket, valamint az epoxi-eikozatriénsavakat és analógjaikat.[8][9]
  • Neurotoxicitás (idegkárosodás) előre jelezhető, ha idegvezetési vizsgálatokat végeznek a kezelés előtt és után. A ciszplatin gyakori neurológiai mellékhatásai közé tartozik a látás és a hallás zavara, amelyek röviddel a kezelés elkezdése után jelentkezhetnek.[10] A ciszplatin elsődleges mechanizmusa továbbra is az apoptózis kiváltása a DNS-replikáció megzavarása révén, de ez nem okoz neurológiai mellékhatásokat. A legújabb kísérletek szerint a ciszplatin nem kompetitív módon gátolja az archetípusos, membránhoz kötött, mechanoszenzitív nátrium-hidrogén-ion transzportert, amely NHE-1 néven ismert.[10] Ez utóbbi elsősorban a perifériás idegrendszer sejtjein található, amelyek nagy számban halmozódnak fel a szem és a hallás ingerfogadó központjainak közelében. Ez a nem kompetitív kölcsönhatás a hidroelektrolitikus egyensúlyhiányhoz és a citoszkeleton elváltozásokhoz kapcsolódik (mindkettő in vitro és in vivo is megerősítették). Mindazonáltal az NHE-1 gátlása dózisfüggőnek bizonyult (félgátlás = 30 μg/mL) és reverzibilis.[10] A ciszplatin növelheti a szfingozin-1-foszfát szintjét a központi idegrendszerben, hozzájárulva a kemoterápia utáni kognitív károsodás kialakulásához.[11][12]
  • Hányinger és hányás: a ciszplatin az egyik leginkább hánytató kemoterápiás szer, de ezt a tünetet profilaktikus hányáscsillapítókkal (ondansetron, graniszetron stb.) kortikoszteroidokkal kombinálva kezelik. Az ondanszetronnal és dexametazonnal kombinált aprepitant jobbnak bizonyult az erősen emetogén kemoterápiában, mint az ondansetron és a dexametazon.
  • A ciszplatinnal kapcsolatos ototoxikus hatás és halláskárosodás súlyos lehet, és dóziskorlátozó mellékhatásnak tekinthető.[2] Audiometriás elemzésre lehet szükség az ototoxicitás súlyosságának értékeléséhez. Más gyógyszerek (például az aminoglikozid antibiotikumok osztálya) szintén ototoxicitást okozhatnak, és általában kerülni kell az ilyen típusú antibiotikumok beadását a ciszplatint kapó betegeknél. Mind az aminoglikozidok, mind a ciszplatin ototoxicitása összefügghet a belső fül stria vascularisában lévő melaninhoz való kötődési képességükkel vagy a reaktív oxigénfajták képződésével. 2022 szeptemberében az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) jóváhagyta a nátrium-tioszulfátot Pedmark márkanév alatt, hogy csökkentse az ototoxicitás és a halláskárosodás kockázatát a ciszplatint kapó betegeknél.[13][14][15] Folyamatban vannak olyan kísérletek, amelyek az acetilcisztein injekciók védőhatását vizsgálják.[2][16]
  • Elektrolit zavarok: A ciszplatin hypomagnesaemiát, hypokalaemiát és hypocalcaemiát okozhat. Úgy tűnik, hogy a hypocalcaemia azoknál fordul elő, akiknél a ciszplatin miatt alacsony a szérum magnéziumszintje, tehát nem elsősorban a ciszplatin az oka.
  • Hemolitikus anaemia több ciszplatin-kúra után is kialakulhat. Feltételezik, hogy a ciszplatin-vörössejt membránnal reagáló antitest felelős a hemolízisért.[17]

Gyógyszertan

[szerkesztés]

A ciszplatin megzavarja a DNS-replikációt, ami elpusztítja a leggyorsabban szaporodó sejteket, amelyek elméletileg rákosak. A beadást követően egy kloridiont lassan kiszorít a víz, így cisz-PtCl(NH3)2(H2O)+ akvakomplex keletkezik, az úgynevezett akvációs eljárás során. A klorid disszociációja támogatott a sejten belül, mert az intracelluláris klorid koncentrációja az extracelluláris folyadékban lévő kb. 100 mM kloridnak csak 3-20%-a.[18][19]

A cisz-PtCl(NH3)2(H2O)+-ban lévő vízmolekula maga is könnyen kiszorítható a DNS-en lévő N-heterociklusos bázisok által. A guanin könnyen kötődik. Egy modellvegyületet készítettek elő, és a kristályokat röntgenkrisztallográfiával vizsgálták.[20]

A PtCl(C5H5N5O)(NH3)2(H2O)+ képződését követően térhálósodás történhet a másik klorid kiszorításával, jellemzően egy másik guanin által.[21] A ciszplatin számos különböző módon térhálósítja a DNS-t, és mitózissal megzavarja a sejtosztódást. A sérült DNS javító mechanizmusokat indít el, amelyek aktiválják az apoptózist, ha a helyreállítás lehetetlennek bizonyul. 2008-ban a kutatóknak sikerült kimutatniuk, hogy a ciszplatin által kiváltott apoptózis az emberi vastagbélráksejteken a mitokondriális Omi/Htra2 szerin-proteáztól függ.[22] Mivel ezt csak a rákos vastagbélsejtek esetében mutatták ki, továbbra is nyitott kérdés, hogy az Omi/Htra2 fehérje részt vesz-e a ciszplatin által kiváltott apoptózisban más szövetekből származó karcinómáknál.[22]

A DNS-ben bekövetkezett változások közül a legfigyelemreméltóbb az 1,2 szálon belüli keresztkötések purinbázisokkal. Ide tartoznak az 1,2-intrasztrandú d(GpG) adduktok, amelyek az adduktok közel 90%-át alkotják, és a ritkábban előforduló 1,2-intraszálú d(ApG) adduktok. Koordinációs vegyészek kristályokat nyertek a ciszplatin és a kis DNS-modellek reakciójából származó termékekből. Az alábbi POVray diagram a kis DNS-modellhez kötődő platinát mutatja.[23]

A cisz-Pt(NH3)2 és a DNS rövid fragmentuma atomi koordinátáinak POVray diagramja, amelyet Stephen J. Lippard közölt a Science egyik 1985. évi számában.

Előfordulnak 1,3-intrasztrandú d(GpXpG) adduktok, de a nukleotidkivágásos javítás (NER) könnyen kimetszi őket. Egyéb adduktok közé tartoznak a szálak közötti keresztkötések és a nem funkcionális adduktumok, amelyekről feltételezték, hogy hozzájárulnak a ciszplatin aktivitásához. A sejtfehérjékkel, különösen a HMG-doménfehérjékkel való kölcsönhatást szintén a mitózist zavaró mechanizmusként fejlesztették ki, bár valószínűleg nem ez az elsődleges hatásmechanizmus.[24]

Ciszplatin rezisztencia

[szerkesztés]

Transzplatin

[szerkesztés]

Molekuláris szerkezet

[szerkesztés]

Történet

[szerkesztés]

Szintézis

[szerkesztés]

Kutatás

[szerkesztés]

Jegyzetek

[szerkesztés]
  1. ↑ a b c d e f g h i Cisplatin. The American Society of Health-System Pharmacists. [2016. december 21-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2016. december 8.)
  2. ↑ a b c (2015. július 1.) „Cisplatin-Induced Ototoxicity: Effects, Mechanisms and Protection Strategies”. Toxics 3 (3), 268–293. o. DOI:10.3390/toxics3030268. PMID 29051464. 
  3. ↑ Analogue-based Drug Discovery [archivált változat] (angol nyelven). John Wiley & Sons, 513. o. (2006. január 7.). ISBN 9783527607495 [archiválás ideje: 2016. december 20.] 
  4. ↑ World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO (2019) 
  5. ↑ World Health Organization model list of essential medicines: 22nd list (2021). Geneva: World Health Organization. WHO/MHP/HPS/EML/2021.02 (2021) 
  6. ↑ Cisplatin. National Cancer Institute, 2007. március 2. [2014. október 8-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2014. november 13.)
  7. ↑ (1990. november 1.) „Treatment of testicular cancer: a new and improved model”. Journal of Clinical Oncology 8 (11), 1777–81. o. DOI:10.1200/JCO.1990.8.11.1777. PMID 1700077. 
  8. ↑ a b (2010. október 1.) „Mechanisms of Cisplatin Nephrotoxicity.”. Toxins 2 (11), 2490–2518. o. DOI:10.3390/toxins2112490. PMID 22069563. 
  9. ↑ (2021. november 1.) „New Alkoxy- Analogues of Epoxyeicosatrienoic Acids Attenuate Cisplatin Nephrotoxicity In Vitro via Reduction of Mitochondrial Dysfunction, Oxidative Stress, Mitogen-Activated Protein Kinase Signaling, and Caspase Activation.”. Chemical Research in Toxicology 34 (12), 2579–2591. o. DOI:10.1021/acs.chemrestox.1c00347. PMID 34817988. 
  10. ↑ a b c (2010. október 1.) „Nongenomic effects of cisplatin: acute inhibition of mechanosensitive transporters and channels without actin remodeling”. Cancer Research 70 (19), 7514–22. o. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-10-1253. PMID 20841472. 
  11. ↑ (2022. szeptember 1.) „Sphingosine-1-phosphate receptor 1 activation in the central nervous system drives cisplatin-induced cognitive impairment”. The Journal of Clinical Investigation 132 (17). DOI:10.1172/JCI157738. PMID 36047496. 
  12. ↑ Unlocking the Mystery of "Chemo Brain", 2022. szeptember 2.
  13. ↑ (2022. május 1.) „Sodium thiosulfate for prevention of cisplatin-induced hearing loss: updated survival from ACCL0431”. The Lancet. Oncology 23 (5), 570–572. o. DOI:10.1016/S1470-2045(22)00155-3. PMID 35489339. 
  14. ↑ Winstead: Sodium Thiosulfate Reduces Hearing Loss in Kids with Cancer. National Cancer Institute, 2022. október 6. (Hozzáférés: 2023. március 9.)
  15. ↑ FDA approves sodium thiosulfate to reduce the risk of ototoxicity associated with cisplatin in pediatric patients with localized, non-metastatic solid tumors. U.S. Food and Drug Administration, 2022. szeptember 20. (Hozzáférés: 2023. március 9.)
  16. ↑ (2018. június 1.) „Transtympanic Injections of N-acetylcysteine and Dexamethasone for Prevention of Cisplatin-Induced Ototoxicity: Double Blind Randomized Clinical Trial”. The International Tinnitus Journal 22 (1), 40–45. o. DOI:10.5935/0946-5448.20180007. PMID 29993216. 
  17. ↑ (1981. június 1.) „Haemolytic anaemia after cisplatin treatment”. British Medical Journal 282 (6281), 2003–4. o. DOI:10.1136/bmj.282.6281.2003. PMID 6788166. 
  18. ↑ (2005. április 1.) „Cellular processing of platinum anticancer drugs”. Nature Reviews. Drug Discovery 4 (4), 307–320. o. DOI:10.1038/nrd1691. PMID 15789122. 
  19. ↑ (2016. március 1.) „The Next Generation of Platinum Drugs: Targeted Pt(II) Agents, Nanoparticle Delivery, and Pt(IV) Prodrugs”. Chemical Reviews 116 (5), 3436–3486. o. DOI:10.1021/acs.chemrev.5b00597. PMID 26865551. 
  20. ↑ Preparation and structure of cis-chlorodiammine(N2,N2-dimethyl-9-methylguanine)platinum(II) hexafluorophosphate.
  21. ↑ (2005. június 20.) „Cisplatin”. Chemical & Engineering News 83 (25), 52. o. DOI:10.1021/cen-v083n025.p052. 
  22. ↑ a b (2008. június 1.) „Participation of Omi Htra2 serine-protease activity in the apoptosis induced by cisplatin on SW480 colon cancer cells”. Journal of Chemotherapy 20 (3), 348–354. o. DOI:10.1179/joc.2008.20.3.348. PMID 18606591. 
  23. ↑ X-Ray Structure of the Major Adduct of the Anticancer Drug Cisplatin with DNA: cis-[Pt(NH3)2{d(pGpG)}] SUZANNE E. SHERMAN, DAN GIBSON, ANDREW H.-J. WANG, AND STEPHEN J. LIPPARD, SCIENCE, 25 Oct 1985, Vol 230, Issue 4724, pp. 412-417, DOI: 10.1126/science.4048939
  24. ↑ (2016. október 1.) „Cisplatin DNA damage and repair maps of the human genome at single-nucleotide resolution”. PNAS 113 (41), 11507–11512. o. DOI:10.1073/pnas.1614430113. PMID 27688757. 

Fordítás

[szerkesztés]

Ez a szócikk részben vagy egészben a Cisplatin című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

További információk

[szerkesztés]
A lap eredeti címe: „https://hu.wikipedia.org/w/index.php?title=Ciszplatin&oldid=26863375”
pFad - Phonifier reborn

Pfad - The Proxy pFad of © 2024 Garber Painting. All rights reserved.

Note: This service is not intended for secure transactions such as banking, social media, email, or purchasing. Use at your own risk. We assume no liability whatsoever for broken pages.


Alternative Proxies:

Alternative Proxy

pFad Proxy

pFad v3 Proxy

pFad v4 Proxy