11/26/2018 1

1. Hardware
▪ Alat ukur : Rotasi, Temperatur, Kecepatan
▪ Bagian utama mesin-peralatan-instrument
2. Software
▪ PLC, system computer
3. Sistim/Prosedur
▪ Pembuatan, pengujian, pembersihan

11/26/2018 2
 Validasi
1. Prosedur
Kualifikasi pembuatan
Verifikasi 2. Prosedur Analisis
1. Peralatan
Kalibrasi 1. Sistem
- Uji kimia
- Uji Mikrobiologi
2. Bangunan
Alat ukur 2. Alat - Uji kimia untuk
3. Sistem validasi
3. Prosedur pembersihan
penunjang
3. Metoda
pembersihan
4. Sistem

11/26/2018 3
11/26/2018 4
Untuk membuktikan bahwa suatu alat ukur berfungsi sesuai dengan
spesifikasi yang ditetapkan dan bekerja konsisten
Dalam Pelaksanaannya harus tersedia :
1. Prosedur kalibrasi
2. Kalibrator yang merujuk pada standard Nasional.
3. Jadwal kalibrasi
4. Dokumentasi pelaksanaan dan pencatatan hasil
kalibrasi

Kalibrasi dapat dilakukan internal atau ke badan/institusi yang

menyediakan jasa kalibrasi.

11/26/2018 5
11/26/2018 6
 V-Model for “Direct Impact” systems

User Requirement PQ Test Plan Performance

(ie. What) Qualification

OQ Test Plan
(inc.FAT)
Functional Design Operational

(ie. How as schematic) Qualification

IQ Test Plan
Design
(inc.PDI)
Development Detail Design Installation
(ie. How to make) Qualification

Impact
Assessment
IMPLEMENTATION

ISPE Baseline Guide Vol.5

 Model for “Indirect Impact” systems

User Requirement Commissioning Plan Performance

(ie. What) Testing

Functional Design (inc.FAT) Setting-to-work & Testing

(ie. How as schematic) Regulation & Adjustment

Design
Detail Design (inc.PDI) Physical Completion
Development (ie. How to make) & Inspection

Impact
Assessment Implementation

ISPE Baseline Guide Vol.5

V-Model for ‘Direct Impact’ System
Describes the relationship between the User Requirements, and the Designs and
Specifications prepared to meet them, and the Levels of Inspection and Testing
performed as part of Commissioning and Qualifcation. In addition, the contribution of Pre-
delivery Inspection (PDI) and Factory Acceptance Test (FAT) to the Commissioning and
Qualification effort are shown.

The V-Model illustrates :

 To Commission or Qualify a system effectively, the performance, construction, and
operational requirements of the system/s should be known.
 PQ is used to verify the User Requirements and (typically) will challenge a collection of
systems (both ‘Direct Impact’ and ‘Indirect Impact’) working together.
 QO verifies the Functional Requirements (of an individual system)

 IQ verifies the construction and installation

 Factory Acceptance Tests (FAT) are Operational Checks, and these can and should
contribute to the OQ where practical
 Pre-Delivery Inspection (PDI) are Construction Checks, and these can and should
contribute to the IQ where practical
 Spesifikasi Kebutuhan Pengguna (SKP) - URS
◦ Spesifikasi peralatan, fasilitas, sarana penunjang atau sistem
hendaklah didefinisikan dalam SKP dan/atau spesifikasi fungsional.
◦ Unsur-unsur penting mutu perlu mulai ditetapkan pada tahap ini dan
dilakukan mitigasi risiko CPOB sampai tingkat keberterimaan.
◦ SKP harus menjadi dasar acuan selama siklus hidup validasi

 Kualifikasi
◦ mempertimbangkan semua tahap mulai dari pengembangan awal
sesuai spesifikasi kebutuhan pengguna sampai pada akhir
penggunaan peralatan, fasilitas, sarana penunjang, atau sistem.
◦ Tahap utama dan beberapa kriteria yang disarankan (walaupun hal
ini tergantung pada keadaan tiap proyek dan mungkin bisa berbeda)
dapat disertakan dalam setiap urutan berikut

11/26/2018 10
Suatu pembuktian bahwa perlengkapan/mesin yang
digunakan dalam suatu proses akan selalu memberikan
hasil yang memenuhi kriteria yang diinginkan secara
konsisten

Tahap -tahap kualifikasi

1. Kualifikasi Desain - Design Qualification.
2. Kualifikasi Instalasi - Installation Qualification
3. Kualifikasi Operasional - Operational Qualification
4. Kualifikasi Kinerja - Performance Qualification

11/26/2018 11
 Unsur dalam kualifikasi peralatan, fasilitas, sarana
penunjang, atau sistem adalah KD di mana kepatuhan
desain pada CPOB hendaklah dibuktikan dan
didokumentasikan. Verifikasi terhadap persyaratan
spesifikasi kebutuhan pengguna hendaklah dilakukan
selama kualifikasi desain

11/26/2018 12
 Pemahaman
pelaksanaan

Kebutuhan Persyaratan
pemakai Mutu
produk
DQ
Ketentuan
Ketentuan
CPOB
pemerintah

11/26/2018 13
 Evaluasi terhadap peralatan di lokasi pemasok dilakukan sebelum
pengiriman, terutama jika menyangkut teknologi baru atau
teknologi yang kompleks
 Konfitmasi sebelum pemasangan peralatan, yang dilakukan untuk
melihat kesesuaian peralatan dengan SKP/spesifikasi fungsional di
lokasi pemasok
 Bila sesuai dan dapat dijustifikasi, pengkajian dokumentasi dan
beberapa pengujian dapat dilakukan saat FAT atau tahap lain tanpa
perlu mengulangi kembali di lokasi pabrik pada saat KI/KO, jika
dapat ditunjukkan bahwa fungsinya tidak terpengaruh oleh
transportasi dan pemasangan
 FAT dapat dilengkapi dengan pelaksanaan SAT, evaluasi terhadap
peralatan setelah peralatan diterima di lokasi pabrik

11/26/2018 14
 Kualifikasi Instalasi (KI) dilakukan terhadap peralatan,
fasilitas, sarana penunjang atau system ➔ untuk melihat
apakah semua bagian mesin sudah terpasang dengan baik

 KI hendaklah mencakup, namun tidak terbatas pada hal-hal

berikut
◦ verifikasi kebenaran instalasi komponen, instrumentasi peralatan,
pemipaan, dan peralatan penunjang sesuai dengan gambar teknis dan
spesifikasi
◦ verifikasi kebenaran instalasi terhadap kriteria yang telah ditentukan
◦ pengumpulan dan pemeriksaan dokumen instruksi kerja dan
instruksi pengoperasian serta instruksi perawatan peralatan dari
pemasok
◦ kalibrasi instrumen
◦ verifikasi bahan konstruksi

11/26/2018 15
Manual instalasi, gambar tehnik
– verifikasi Verifikasi order
Spesifikasi Daftar periksa komponen
Manual operasional dan
perawatan
order (Check-list)
Asesori pengaman Sertifikat garansi
Sarana penunjang (Utilities)
Daftar kalibrasi instrumen
Daftar sertifikasi
Inspeksi (kondisi alat/sistem)

IQ Pemasanga
(ke dalam
Sistem mutu
perusahaan)
Periksa : Pemasangan
fisik
Atribut statis (Tepat dan Protap operasional danperawatan
• Spesifikasi aman) Program perawatan berkala
Pengendalian perubahan (Change control)
Kalibrasi
11/26/2018 16
 KO dilakukan untuk melihat apakah mesin yang terpasang dapat
berfungsi dengan baik
 umumnya dilakukan setelah KI, namun, bergantung pada
kompleksitas peralatan, bisa saja dilakukan sebagai kombinasi
Kualifikasi Instalasi/Operasional (KIO)
 KO mencakup, namun tidak terbatas pada hal-hal berikut
◦ pengujian yang dikembangkan berdasar pemahaman proses, sistem, dan
peralatan untuk memastikan sistem beroperasi sesuai desain; dan
◦ pengujian untuk mengonfirmasi batas operasi atas dan batas operasi bawah,
dan/atau kondisi "terburuk“
 Penyelesaian KO yang benar harus digunakan untuk memfinalisasi
prosedur operasional dan prosedur pembersihan, pelatihan operator,
dan persyaratan perawatan preventif

11/26/2018 17
 berfungsi
sesuai
spesifikasi ?

Kalibrasi ? Kebutuhan
Pembersihan/
Perawatan ?
OQ operasional
Limitasi
operasional ?

Periksa : Protap
Atribut dinamis operasional ?
Pelatihan
• Fungsional
operator ?
• Operasional

11/26/2018 18
 KK dilakukan untuk melihat kinerja dari mesin terpasang
 Umumnya dilakukan setelah KI dan KO berhasil namun, mungkin
dalam beberapa kasus, pelaksanaannya bersamaan dengan KO atau
Validasi Proses
 KK mencakup, namun tidak terbatas pada hal-hal berikut
◦ pengujian dengan menggunakan bahan yang dipakai di produksi, bahan
pengganti yang memenuhi spesifikasi, atau produk simulasi yang terbukti
mempunyai sifat yang setara pada kondisi operasional normal dengan
ukuran bets kondisi terburuk.
◦ Lakukan justifikasi terhadap frekuensi pengambilan sampel yang
digunakan untuk mengonfirmasi pengendalian proses; dan
◦ pengujian hendaklah mencakup rentang operasional proses yang
diinginkan, kecuali jika tersedia bukti terdokumentasi dari tahap
pengembangan yang telah mengonfirmasikan rentang operasional

11/26/2018 19
 Fasilitas

SOP
Kondisi
Lingkungan
operasional

Produk
akhir
Sarana
Personalia penunjang
(Services
and Utilities)

Peralatan
Periksa : Mesin
Atribut dinamis
• Kualitas produk akhir
Hasil gabungan dari unsur-unsur di atas
11/26/2018 20
 dilakukan evaluasi terhadap peralatan, fasilitas, sarana
penunjang, dan sistem secara berkala untuk
memastikan bahwa status kualifikasi tetap terkendali
 Bila diperlukan kualifikasi ulang dan dilakukan pada
periode waktu tertentu, periode harus dijustifikasi dan
kriteria untuk evaluasi ditetapkan.
 Selanjutnya, kemungkinan perubahan kecil dari waktu
ke waktu harus dikaji risikonya apakah memerlukan
kualifikasi ulang atau tidak

11/26/2018 21
 Mutu uap air/steam, air, udara, gas, udara tekan dan lain-
lain harus dikualifikasi sebelum digunakan
 Periode dan luas kualifikasi hendaklah mencerminkan
variasi musim, jika ada, dan tujuan penggunaan sarana
penunjang
 Penilaian risiko hendaklah dilakukan jika ada
kemungkinan kontak langsung dengan produk, misal
sistem tata udara, atau kontak tidak langsung misal
melalui alat penukar panas, untuk mitigasi risiko
kegagalan

11/26/2018 22
11/26/2018 23
D E F I N I S I – VALIDASI
(ACTD)

▪ Suatu cara untuk memastikan bahwa proses pembuatan

mampu menghasilkan produk jadi yang memenuhi standar
mutu yang ditetapkan secara konsisten.

▪ Bukti terdokumentasi yang menunjukkan bahwa

langkah-langkah proses kunci memberi hasil yang berulang
(‘reproducible’)

▪ Proses (yang) tervalidasi

Proses yang telah dibuktikan berfungsi sesuai yang
diharapkan.

11/26/2018 24
Ketentuan Validasi Proses

▪ Validasi proses dilakukan terhadap minimum 3

bets secara berturut-turut (yang dinyatakan
berhasil) sebelum bets produk diedarkan

• Mengapa 3 bets berturut-turut ?

1 batch – Luck
2 batches – Coincidence
3 batches – Confirmed and validated

11/26/2018 26
a) Validasi Prospektif

b) Validasi Retrospektif

c) Validasi Concurrent

11/26/2018 27
Validasi dilakukan dan selesai sebelum produk diedarkan.
Berlaku untuk :
1. Produk produk baru,
2. Produk yang mengalami modifikasi pada proses
produksinya di mana perubahannya dapat berdampak
pada karakteristik produk tersebut

(Sumber : US FDA Guideline on General Principle of Process Validation )

11/26/2018 28
Berlaku untuk :
1) Validasi dilakukan terhadap produk yang
diproduksi secara rutin dan sudah diedarkan.
2) Produk yang diproduksi sekali-sekali (‘Orphan
Drugs’)
Produk dapat langsung diedarkan bila memenuhi persyaratan mutu

11/26/2018 29
o Validasi dari suatu proses untuk suatu produk yang
telah dipasarkan berdasarkan akumulasi data produksi,
pengujian dan pengendalian bets.
o Trend analysis terhadap 10 – 30 bets
o Cpk minimal 1,33

11/26/2018 30
 Verification : Confirmation by examination and
provision of objective evidence that specified
requirements have been fulfilled

11/26/2018 31
  Suatu sistem harus dikualifikasi agar berfungsi
dalam proses yang tervalidasi

 Suatu sistem dan / atau alat harus

dikualifikasi

 Suatu proses harus divalidasi

11/26/2018 32
 Proses yang harus divalidasi (Contoh) :
 Sterilisasi
 Proses produksi
 Metode analisis
 Prosedur pembersihan
 Proses pengisian aseptis (Media fill)

11/26/2018 33
 Proses yang harus dikualifikasi (Contoh) :
❑ HPLC
❑ Mesin tablet
❑ Kondisi ruang bersih
❑ Autoclave
❑ Oven
❑ Proses Pengemasan otomatis

11/26/2018 34
Proses yang dapat diverifikasi secara memuaskan
(Contoh) :
oPemeriksaan warna, pH, kekeruhan (‘turbidity’)
oPemeriksaan kebocoran
oPengujian sesuai kompendia

11/26/2018 35
11/26/2018 36
QbD - TPI 11/26/2018 37
• CTR/D - ACTR/D is divided into 4 parts and covered 4
guidelines
CTR/D - ACTR/D- Buku Coklat is divided into 4 parts

ICH ASEAN Buku Coklat

M1
Regional Administrative
Information
M2
A : Administrative Data Dokumen Administratif
Common Technical Document
➔ Part I A – C (IA – C)
Summaries M1 – M8
Q : Quality Document
M3 – Quality Dokumen Mutu
➔ Part II A – C
Q1 – Q11, Q8 PD (IIA – C)
➔ Guideline : AMV, PV, SS
M4
N : Non Clinical (Preclinical) Dokumen Nonklinik
Nonclinical/Safety
➔ Part III A - E (IIIA – D)
Study Reports S1 – S10
M5
Dokumen Klinik
Clinical/Efficacy C : Clinical ➔ Part IV A - F
(IVA – E)
Study Reports E1 - 16
QbD - TPI 11/26/2018 38
Q
Harmonization achievements in the Quality area
S
ICH has produced a comprehensive set of
include pivotal milestones such as the conduct of safety Guidelines to uncover potential risks like
stability studies, defining relevant thresholds for carcinogenicity, genotoxicity and reprotoxicity.
impurities testing and a more flexible approach A recent breakthrough has been a non-clinical
to pharmaceutical quality based on Good testing strategy for assessing the QT interval
Manufacturing Practice (GMP) risk prolongation liability: the single most important
management. cause of drug withdrawals in recent years.

E The work carried out by ICH under the Efficacy

MThose are the cross-cutting topics which do
heading is concerned with the design, conduct, not fit uniquely into one of the Quality, Safety
safety and reporting of clinical trials. It also and Efficacy categories. It includes the ICH
covers novel types of medicines derived from medical terminology (MedDRA), the
biotechnological processes and the use of Common Technical Document (CTD) and the
pharmacogenetics/genomics techniques to development of Electronic Standards for the
produce better targeted medicines. Transfer of Regulatory Information (ESTRI).

11/26/2018
QbD - TPI 39
PART I: PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT
1. INTRODUCTION
1.1 Objective of the Guideline
1.2 Scope
2. PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT
2.1 Components of the Drug Product
2.1.1 Drug Substance
2.1.2 Excipients
2.2 Drug Product
2.2.1 Formulation Development
2.2.2 Overages
2.2.3 Physicochemical and Biological Properties
2.3 Manufacturing Process Development
2.4 Container Closure System
2.5 Microbiological Attributes
2.6 Compatibility
3. GLOSSARY
11/26/2018 40
PART II: ANNEX TO PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT
1. INTRODUCTION
2. ELEMENTS OF PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT
2.1 Quality Target Product Profile
2.2 Critical Quality Attributes
2.3 Risk Assessment: Linking Material Attributes and Process Parameters to Drug Product
CQAs
2.4 Design Space
2.4.1 Selection of Variables
2.4.2 Describing a Design Space in a Submission
2.4.3 Unit Operation Design Space(s)
2.4.4 Relationship of Design Space to Scale and Equipment
2.4.5 Design Space Versus Proven Acceptable Ranges
2.4.6 Design Space and Edge of Failure
2.5 Control Strategy
2.6 Product Lifecycle Management and Continual Improvement

11/26/2018 41
3. SUBMISSION OF PHARMACEUTICAL
DEVELOPMENT AND RELATED INFORMATION IN
COMMON TECHNICAL DOCUMENTS (CTD)
FORMAT
3.1 Quality Risk Management and Product and Process
Development
3.2 Design Space
3.3 Control Strategy
3.4 Drug Substance Related Information
4. GLOSSARY
Appendix 1. Differing Approaches to Pharmaceutical
Development
Appendix 2. Illustrative Examples

11/26/2018 42
▪ Released in Jan 2011.
▪ This guidance incorporated
o QbD,
o Process Analytical Technology(PAT),
o Risk management and
o the Concept of life cycle approach to process validation.

11/26/2018 43
❑ Stage 1 - Process Design
◦ Design and development
 Quality Target Product Profile (QTPP)
 Critical Quality Attribute (CQA)
 Formulation and process development – Majority of process
 a) Active Pharmaceutical Ingredient (API
 b) Formulation development:
 c) Process development
 d) Design space:
◦ Establishing a Strategy for Process Control

❑ Stage 2 – Process Qualification

◦ Design of the facility and qualification of the facilities, system, equipment and
utilities and
◦ Process Performance Qualification(PPQ).

11/26/2018 44
❑ Stage 3 – Continued Process Verification
o To provide continual assurance that the process remains in a state of control during routine
commercial production.
o Quality system to monitor process data, to detect any undesirable process variability and the
necessary actions should be established.
o Data collected include process trend and quality material, inprocess material and finished product.
o The use of modern statistical software which enable literally instantaneous evaluation of data such
as control charting and process capability indicators is recommended.
o These data should be statistically trended and reviewed periodically by statistician to confirm the
validated state.
o It is recommended to use heightened sampling and testing of process parameters and quality
attributes in this stage until sufficient data generated for estimation of variability.
o This will form the basis for establishing level and frequency of routine sampling and monitoring.
o Process variability should be reviewed periodically. Annual review of manufacturing data
should be regarded as minimum requirement.
o The frequency and extent of review should be based on product/process risk considerations where
more frequent review is expected for critical process parameters and critical quality attributes.
o Periodic review can be adjusted accordingly when sufficient reliable product and process history
is demonstrated.

11/26/2018 45
11/26/2018 46
 • mengendalikan aspek kritis kegiatan yang dilakukan
melalui kualifikasi dan validasi sepanjang siklus hidup
produk dan proses.

• Tiap perubahan yang direncanakan terhadap fasilitas,

peralatan, sarana penunjang, dan proses, yang dapat
CPOB memengaruhi mutu produk, hendaklah dikaji,
mempersyarat didokumentasikan secara formal dan dampak pada status
kan industri validasi atau strategi pengendaliannya.
farmasi
• Sistem komputerisasi yang digunakan untuk pembuatan
obat hendaklah juga divalidasi sesuai dengan persyaratan
(Aneks 7) Sistem Komputerisasi

• Konsep dan pedoman yang relevan yang disajikan dalam

ICH Q8, Q9, Q10, dan Q11 hendaklah juga diperhitungkan

11/26/2018 47
Rangkaian KUALIFIKASI – VALIDASI
Product lifecycle
1. Rancangan
(DQ)

6. Revalidasi 2. Kualifikasi
Instalasi
(I Q )

Validasi
Proses
5. Pemantauan
proses 3. Kualifikasi
Operasional
(OQ)

4. Kualifikasi
Proses Produk
( PQ )
11/26/2018 48
 Pendekatan manajemen risiko mutu hendaklah diterapkan sepanjang
siklus hidup obat.
 Sebagai bagian dari sistem manajemen risiko mutu, keputusan
mengenai cakupan dan luas kualifikasi-validasi fasilitas, peralatan,
sarana penunjang, dan proses hendaklah didasarkan pada penilaian
risiko yang dijustifikasi dan didokumentasikan.
 Validasi retrospektif tidak lagi dianggap sebagai pendekatan
yang dapat diterima
 Data pendukung kualifikasi dan/atau studi validasi yang diperoleh
dari sumber di luar program industri dapat digunakan, dengan syarat
pendekatan ini telah dijustifikasi dan ada jaminan yang memadai
bahwa pengendalian telah dilakukan saat mengambil alih data
tersebut.

11/26/2018 49
 1. Ketentuan dan prinsip • mencakup validasi awal dari proses baru,
yang diuraikan dalam Butir- validasi bila terjadi perubahan proses,
butir ini berlaku untuk
pembuatan semua bentuk transfer lokasi pembuatan, dan verifikasi
sediaan obat.. proses on-going

• bahwa proses pengembangan produk yang

2. Secara implisit tertuang andal diperlukan agar validasi proses berhasil
dilakukan dengan baik
• Pedoman tentang Validasi Proses dimaksudkan untuk
memberikan panduan mengenai informasi dan data yang
3. Validasi proses dapat diperlukan dalam pengajuan izin ke regulator
diterapkan bersamaan • Namun, persyaratan CPOB untuk validasi proses
dengan pedoman berlanjut sepanjang siklus hidup produk
tentang Validasi Proses • Pendekatan ini hendaklah diterapkan untuk menautkan
pengembangan produk dan proses
yang relevan • memastikan proses pembuatan skala komersial secara
rutin dalam keadaan tervalidasi

11/26/2018 50
 4. Proses pembuatan dapat • TRADITIONAL APPROACH
dikembangkan dengan • CONTINUOUS VERIFICATION APPROACH
menggunakan pendekatan • HYBRID APPROACH

• harus dibuktikan keandalan proses dan memastikan

5. terlepas dari pendekatan apa
pun yang digunakan, mutu produk yang konsisten sebelum produk
diluluskan ke pasar.

6. proses pembuatan yang • program validasi prospektif hendaklah diterapkan

menggunakan pendekatan pada proses pembuatannya Validasi retrospektif
tradisional sebelum mendapatkan merupakan pendekatan yang tidak lagi dapat
Izin Edar diterima

7. Validasi proses produk baru

• mencakup semua kekuatan produk yang akan
dipasarkan dan lokasi pembuatan.

11/26/2018 51
 • dapat dijustifikasi untuk produk baru
berdasarkan pengetahuan proses yang
ekstensif dari tahap pengembangan
bersamaan dengan program verifikasi on-
going yang sesuai
• Untuk validasi proses produk yang
ditransfer dari satu lokasi ke lokasi lain
8.Bracketing atau pindah fasilitas dalam lokasi yang
sama, pendekatan bracketing dapat
approach mengurangi jumlah bets validasi
• Namun, harus tersedia pengetahuan
produk yang sudah diproduksi, termasuk
hasil dari validasi sebelumnya. Kekuatan,
ukuran bets dan ukuran kemasan/jenis
wadah yang berbeda juga dapat
menggunakan pendekatan bracketing jika
telah dijustifikasi

11/26/2018 52
9.Proses pembuatan
dan pengendalian
produk lama yang 10.Validasi proses 12.Penetapan bets
11.Dasar penetapan
ditransfer ke lokasi harus menetapkan yang diproduksi
lain
• semua atribut • parameter proses • untuk validasi
• harus sesuai mutu dan dan atribut mutu proses hendaklah
dengan Izin Edar parameter proses yang kritis atau berukuran sama
dan memenuhi yang dianggap tidak kritis harus dengan bets yang
standar penting untuk didokumentasikan dimaksudkan
persyaratan Izin memastikan dengan jelas, untuk skala
Edar yang berlaku keadaan dengan komersial dan
sesuai jenis terkendali dan mempertimbang penggunaan
produk tersebut mutu produk kan hasil ukuran bets lain
yang memenuhi penilaian risiko hendaklah
• Variasi terhadap persyaratan dapat dijustifikasi
Izin Edar harus dipenuhi secara
didaftarkan sesuai konsisten oleh
ketentuan yang proses tersebut.
berlaku.

11/26/2018 53
 13. Peralatan, fasilitas,
sarana penunjang, dan • Sudah dikualifikasi sebelum digunakan.
sistem untuk validasi proses

14. Test methods • Sudah divalidasi sesuai tujuan penggunaannya

• pemahaman proses dari studi pengembangan atau

15. Pendekatan apa pun
sumber lain harus dapat diakses oleh bagian
yang digunakan untuk
semua produk, terkait, kecuali jika ada justifikasi lain dan menjadi
pedoman untuk aktivitas validasi

• Harus melibatkan personel dari bagian produksi,

pengembangan, atau penanggung jawab transfer dari
kedua pihak
16. Pembuatan bets • Semua bets dibuat oleh personel yang mendapat pelatihan
validasi, sesuai persyaratan CPOB dan terdokumentasi.
• Personel produksi harus terlibat dalam pembuatan bets
validasi untuk memudahkan pemahaman produk

11/26/2018 54
17. Pemasok bahan awal • dikualifikasi sebelum bets validasi mulai diproduksi. Jika
dan pengemas tidak, hendaklah dibuat justifikasi berbasis prinsip
primer/kritis manajemen risiko mutu yang didokumentasikan

• Ketersediaan process knowledge yang mendasari justifikasi

18. Specially/Important design space dan pengembangan model matematis (jika
notice digunakan), sangat penting untuk memastikan strategi
pengendalian proses

• ditetapkan lebih dulu prosedur pelulusan bets validasi.

• Kondisi produksi harus sepenuhnya memenuhi persyaratan
19. Pelulusan bets validasi CPOB, kriteria keberterimaan validasi, dan kriteria
dan akan dipasarkan verifikasi proses kontinu (jika digunakan), serta sesuai
dengan dokumen Izin Edar atau dokumen uji klinik yang
disetujui

Validasi proses obat uji klinik mengacu pada Aneks 6

Pembuatan Obat Uji Klinik

11/26/2018 55
1. Dalam pendekatan • sejumlah bets produk diproduksi dalam kondisi rutin
secara tradisional, untuk memastikan reprodusibillitas

• didasarkan pada prinsip manajemen risiko mutu, memungkinkan

dibuat rentang variasi normal dan tren serta menghasilkan cukup
data untuk dievaluasi.
• Setiap industri farmasi harus menentukan dan memberi justifikasi
jumlah bets yang diperlukan untuk memberikan jaminan yang
2. Jumlah bets tinggi bahwa proses mampu menghasilkan produk yang bermutu
secara konsisten.
yang diproduksi • Tanpa mengurangi persyaratan pada butir 12.53, pada
dan jumlah umumnya minimal produksi tiga bets berturut-turut dalam
kondisi rutin dapat merupakan validasi proses
sampel yang • Alternatif jumlah bets dapat dipertimbangkan dari justifikasi
diambil ametode pembuatan standar yang telah digunakan dan apakah
produk atau proses yang mirip telah digunakan sebelumnya di
pabrik tersebut.
• Data validasi tiga bets awal mungkin dapat ditambahkan pada data
yang diperoleh dari bets berikutnya sebagai bagian dari
pelaksanaan verifikasi on-going

11/26/2018 56
 • the critical process parameter
(CPP),
3. Protokol
validasi • critical quality attributes (CQA) dan
proses harus • kriteria keberterimaan terkait harus
disiapkan berdasarkan data pengembangan
atau pemahaman proses/process
dengan knowledge yang terdokumentasi
menjelaskan
• Protokol validasi proses hendaklah
mencakup,

11/26/2018 57
1. Untuk produk
yang
dikembangkan
• selama proses pengembangan telah ditetapkan secara ilmiah,
berdasarkan strategi pengendalian, yang memberikan tingkat kepastian mutu
pendekatan produk yang tinggi, maka verifikasi proses secara kontinu dapat
quality by dilakukan sebagai alternatif untuk validasi proses tradisional
design (QbD
• a science based control strategy for the required attributes for incoming
2. Metode untuk materials,
memverifikasi • critical quality attributes and
proses harus • critical process parameters to confirm product realization.
ditetapkan. • should also include regular evaluation of the control strategy (RM-FG)
Strategi • Process Analytical Technology and multivariate statistical process control
pengendalian may be used as tools.
proses harus • each manufacturer must determine and justify the number of batches
tersedia necessary to demonstrate a high level of assurance that the process is capable
of consistently delivering quality product

Prinsip yang ditetapkan dalam ketentuan umum tetap berlaku

11/26/2018 58
 Pendekatan hibrida dari
tradisional dan verifikasi Pendekatan ini juga
proses kontinu dapat dapat digunakan untuk
digunakan
• bilamana sudah diperoleh • kegiatan validasi
pengetahuan dan pascaperubahan atau
pemahaman yang tinggi selama verifikasi proses
mengenai produk dan on-going meskipun
proses yang diperoleh produk tersebut pada
dari pengalaman awalnya divalidasi
pembuatan dan data dengan menggunakan
riwayat bets pendekatan tradisional

11/26/2018 59
11/26/2018 60
EU GMP-PIC/s-CPOB FDA General Principles and
2018 Practices
Manufacturing Process Process Validation
Consist of 3 Stages
may be developed using 1. Process Design
1. Traditional approach 2. Process
2. Continuous Qualification
verification 3. Continued Process
approach, based on Verification
which incorporated
QbD approach ▪ QbD,
3. Hybrid approach, ▪ Process Analytical
Technology(PAT),
combined of both ▪ Risk management and
▪ the Concept of life cycle
processes approach to process validation.

11/26/2018 61
 Summary

CONTINUED PROCESS APPROACH/

Qualification Stage/QbD approach
Traditional approach to validation
EU-GMP/ Ongoing Process Verification
PIC/CPOB

Stage 1 Stage 2 Stage 3

Identify sources of Control of Variability Monitoring Variability-remains “in control”
Variability
Continued Process Verification
FDA Assuring that the process remains in a state of control

Process Qualification
Confirming that the manufacturing process designed is capable of
reproducible commercial manufacturing
Process Design Qualification
The commercial manufacturing process is defined based on knowledge
gained through development and scale-up activities

11/26/2018 62
11/26/2018 63
 Summary

CONTINUED PROCESS APPROACH/

Qualification Stage/QbD approach
Traditional approach to validation
EU-GMP/ Ongoing Process Verification
PIC/CPOB

Stage 1 Stage 2 Stage 3

Identify sources of Control of Variability Monitoring Variability-remains “in control”
Variability
Continued Process Verification
FDA Assuring that the process remains in a state of control

Process Qualification
Confirming that the manufacturing process designed is capable of
reproducible commercial manufacturing
Process Design Qualification
The commercial manufacturing process is defined based on knowledge
gained through development and scale-up activities

11/26/2018 64
Quality by Design (QbD) is
 a concept first outlined by well-known quality expert Joseph M. Juran
• He said quality can be planned and that most problems related to the way
that quality was planned (or not!) in the first place.
• Quality cannot be tested into products – it has to be built by design.

 who believed that quality could be planned, and that most quality crises and
problems relate to the way in which quality was planned in the first place.
◦ Based on FTR Philosophy
◦ Proactive & risk based approach for predictable & predefined quality
◦ Planning quality into the product and process
◦ A leading indicator for better controls & to handle quality crises and
problems early in the cycle
◦ Refocuses attention and resources on what’s important to the customer, i.e.
the patients, health professionals, and distribution chain

11/26/2018 65
 What is Quality by Design?

Quality by Design (QbD) is:

A systematic approach to development that
begins with predefined objectives and
emphasizes product and process
understanding and Process control, based on
sound science and Quality Risk Management

ICH Q8(R2)

11/26/2018 66
Quality
By Design/
QbD
concept
Quality
by
Design
(QbD)
Key characteristics of QbD
• A tool for focused & efficient drug development
• Is a dynamic and systematic process
• Relies on the concept that Quality can be built in as a
continuum
• Is applicable to Drug Product and Drug Substance
development (chemicals / biologics)
• Is applicable to analytical methods
• Can be implemented partially or totally
• Can be used at any time in the life cycle of the Drug
• Is encouraged by Regulators (EMA & FDA)

11/26/2018 68
 Process Validation Stages Trough Lifecycle
EU-GMP vs GMP-FDA
Product design Important Aspects of Stage 1
• Clinical
• Characterisation
• Drug Release Analysis of the • Drug Substance
• Excipients Components
• Pharmacokinetics Reference
• Drug Product of Drug
• Pharmacodynamic Listed Drug Product
• Pharmaceutical Product
composition
• Manufacturing
process
• Therapeutic process process

Define the
Create a
Quality Target Identify the Define Process
CQAs Steps Control
Product Profile
CPPs-DS-RA Strategy-CS
TPP-QTPP

Dissolution Pilot Drug Product Manufacturing

Method Bioequivalence Formulation Process
Development Study Development Development

BA/BE study • Container Closure System

• Design of Experiments • Microbiological Attributes
BE study
• Risk Assessments
CDS/UDT • Scale-up: Lab to Pilot
• Design Space
11/26/2018 69
 Roadmap for QbD
• Product Understanding and Process Knowledge
• Define Target Product Profile
• Define the Quality Target Product Profile
• Identify the Critical Quality Attributes
• Process Description
• Determine the Critical Process Parameters
• Determine the Design Space
• Perform a Risk (Assessment) Analysis
• Perform Experiments
• Identify a Control Strategy
8

11/26/2018 70
11/26/2018 71
 Summary

CONTINUED PROCESS APPROACH/

Qualification Stage/QbD approach
Traditional approach to validation
EU-GMP/ Ongoing Process Verification
PIC/CPOB

Stage 1 Stage 2 Stage 3

Identify sources of Control of Variability Monitoring Variability-remains “in control”
Variability
Continued Process Verification
FDA Assuring that the process remains in a state of control

Process Qualification
Confirming that the manufacturing process designed is capable of
reproducible commercial manufacturing
Process Design Qualification
The commercial manufacturing process is defined based on knowledge
gained through development and scale-up activities

11/26/2018 72
 ➢ A process validation protocol should be prepared which defines the critical
process parameters, critical quality attributes and the associated acceptance
criteria which should be based on the development data or documented process
knowledge

➢ The number of batches manufactured should be based on quality risk

management principles. Each manufacturer must determine and justify the
number of batches necessary to demonstrate a high level of assurance that process
is capable of consistently delivering quality product

➢ It is generally capable acceptable that a minimum of three consecutive batches

would constitute a validation of the process. An initial validation exercise with
three batches may need to be supplemented with further data obtained from
subsequent batches as part of an on-going process verification exercise

The information obtained thru the development study, should be made the good use of, by R&D and Production
as well

11/26/2018 73
▪ They number of batches should be determined thru quality risk
management. However, it is not easy to determine the required
number on science base, it is accepted to have 3 consecutive
batches
▪ There were 3 process validation approaches in the previous
version, Prospective, Concurrent and Retrospective Validation
▪ Among those three, only concurrent validation remains in the
new version but its meaning has been drastically changed

11/26/2018 74
New (2018)
Validation carried out in exceptional circumstances, justified on the basis
of significant patient benefit, where the validation protocol is executed
concurrently with commercialization of the validation batches

Old (2001)
Validation carried out during routine production of products intended for
sale

These changes are reasonable, because validation should be always looking for the future.

➢ In exceptional circumstance where there is a strong risk-benefit

to the patient, it may be acceptable not to complete a validation
program before routine production starts and concurrent
validation could be used

11/26/2018 75
 Process Validation Stages Trough Lifecycle
EU-GMP vs GMP-FDA

Define the
Quality Target Identify the Create a
Stage 1 Define Process Control
Product Profile CQAs Steps & CPPs
(QTPP) Strategy

Implement Qualify Facility,

Process
Stage 2 Control Utilities,
Systems and
Validation
Strategy (PPQ/PPV)
Equipment

Continued
Stage 3 Process
Verification Science and Risk-based Approach at all
Stages of Lifecycle

11/26/2018 76
Stage 2 Process Qualification/Validation

• Demonstrate that the process is capable of

reproducible commercial manufacture
• It should be completed before product is
released commercially.
• Two parts to this Stage:

Design & Process Product that meets

Qualification Performance
of FSE Qualification
predetermined quality
attributes

URS → Qualification PPQ/PV

Facility/System/
Equipment

11/26/2018 77
PPQ/PV
1. Kualifikasi F/M/S/MA ➔ mulai dari URS-DQ-IQ-OQ-PQ
2. Critical Process Parameter (CPP)/Parameter Kritis
3. Critical Quality Attributes (CQA)/Atribut Mutu ➔ RM/PM/FG
termasuk Pengawasan dalam proses
4. Kajian Risiko dari setiap tahapan proses dan
5. kriteria keberterimaan terkait harus berdasarkan data
pengembangan atau pemahaman proses/process knowledge yang
terdokumentasi
6. Dilaksanakan sesuai dengan Protokol validasi proses yang telah
disusun

11/26/2018 78
11/26/2018 79
 Engineering Unit / User Unit

URS QA Review Qualification

Check
Unit
Approve

OQ
Protocol
OQ Report

IQ
Protocol
IQ Report

Detail DQ
Design Protocol
DQ Report

11/26/2018 80
 Verification

Engineering
UR Unit
CMC/CTD/
MPD
PQ/PPV
Qualification
Construction Unit
Revise Finalized FAT, PDI,
URS URS SAT

Design • Engineering Requirement

Review • GMP Requirement
Finalized
Detail DQ/IQ/OQ
Design -
Design-1 DQ Final Protocol
Revise
IQ/OQ/PQ

11/26/2018 81
 Validation can be defined as Qualification followed by Verification/Validation

CMC/CTD/ Master Production

MPD Document

Report Verification/
Phase 2 Validation
Protocol

PQ Draft
SOP

Training OQ
Phase 1 Reports Qualification
Education
IQ
DQ Raw Data

Operator, Facilities & Equipment, Material, Method

11/26/2018 82
PENGORGANISASIAN DAN PERENCANAAN
KUALIFIKASI DAN VALIDASI

1. Semua kegiatan kualifikasi dan validasi 2. Kegiatan kualifikasi dan validasi

hendaklah direncanakan dengan hendaklah hanya dilakukan oleh
mempertimbangkan siklus hidup fasilitas, personel yang telah mendapat
peralatan, sarana penunjang, proses dan pelatihan dan mengikuti prosedur
produk yang telah disetujui

3. Personel yang diberi tanggung jawab untuk 4. Elemen kunci program

kualifikasi/validasi hendaklah melapor sebagaimana kualifikasi dan validasi
ditetapkan dalam Sistem Mutu walaupun personel terkait hendaklah ditetapkan secara
mungkin bukan bagian dari manajemen mutu atau jelas dan didokumentasikan
pemastian mutu. Namun, hendaklah tersedia fungsi dalam Rencana Induk
pengawasan terhadap mutu yang memadai di sepanjang Validasi (RIV) atau dokumen
siklus hidup validasi lain yang setara

11/26/2018 83
 6.Untuk proyek berskala
besar dan kompleks,
perencanaan yang lebih
5. Dokumen RIV
detil dan rencana validasi
atau yang setara yang terpisah dapat
hendaklah membantu kejelasan
menetapkan sistem 7.Pendekatan manajemen risiko
kualifikasi/validasi mutu hendaklah digunakan untuk
kegiatan kualifikasi dan validasi.
Dalam hal peningkatan
8. Pemeriksaan yang pengetahuan dan pemahaman
memadai hendaklah setiap perubahan selama proyek
dilakukan terhadap berlangsung atau selama produksi
hasil kualifikasi dan komersial berjalan, penilaian risiko
validasi untuk hendaklah diulangi, jika diperlukan
memastikan integritas dan hendaklah didokumentasikan
semua data yang dengan baik
diperoleh

11/26/2018 84
▪ PROTAP ➔ menguraikan bagaimana kualifikasi dan proses
validasi akan dilaksanakan a.l. menerangkan pembuatan
Protokol, Laporan, waktu pelaksanaan, siapa yang terlibat, dst
▪ RENCANA INDUK VALIDASI
▪ PELATIHAN
▪ PROTOKOL
▪ LAPORAN

Memerlukan masukan dari personil yang tergabung dalam TEAM

VALIDASI dari ekspertise yang berbeda

11/26/2018 85
1. Cara dokumentasi yang baik penting untuk mendukung
pengelolaan pengetahuan (knowledge management)
sepanjang siklus hidup produk
2. Semua dokumen yang dihasilkan selama kualifikasi dan
validasi disetujui dan disahkan
3. Saling keterkaitan antar dokumen dalam proyek validasi
yang kompleks ditetapkan dengan jelas
4. Protokol validasi disiapkan dengan menetapkan sistem,
atribut dan parameter kritis, serta kriteria keberterimaan
5. Jika sesuai, dokumen kualifikasi dapat digabungkan
bersama, misal Kualifikasi Instalasi (KI) dan Kualifikasi
Operasional (KO)

11/26/2018 86
6. Bila protokol validasi dan dokumentasi lain disediakan oleh pihak ketiga
yang menyediakan jasa validasi,
▪ personel yang diberi wewenang di lokasi pabrik terkait hendaklah memastikan
kesesuaian dan kepatuhan terhadap prosedur internal sebelum disetujui.
▪ Protokol dari pemasok dapat dilengkapi dengan dokumentasi/ protokol uji
tambahan sebelum digunakan

7. Setiap perubahan signifikan terhadap protokol yang disetujui selama

pelaksanaan validasi, misal kriteria keberterimaan, parameter operasional,
dan lain-lain, harus didokumentasikan sebagai penyimpangan dan
dijustifikasi secara ilmiah

8. Hasil yang tidak memenuhi kriteria keberterimaan

▪ harus dicatat sebagai penyimpangan dan diselidiki secara menyeluruh sesuai
prosedur internal.
▪ Setiap implikasinya terhadap validasi harus dituangkan dalam laporan

11/26/2018 87
9. Pengkajian dan pengambilan kesimpulan validasi
▪ dilaporkan dan hasil yang diperoleh dibandingkan dengan kriteria
keberterimaan.
▪ Tiap perubahan terhadap kriteria keberterimaan hendaklah dijustifikasi secara
ilmiah

10. Pelulusan formal untuk tahap berikutnya dalam kualifikasi dan validasi
proses
▪ hendaklah disahkan oleh personel yang bertanggung jawab baik sebagai bagian
dari persetujuan laporan validasi maupun sebagai dokumen ringkasan terpisah.
▪ Persetujuan bersyarat untuk melanjutkan ke tahap kualifikasi berikutnya dapat
diberikan jika kriteria keberterimaan tertentu atau penyimpangan belum
sepenuhnya ditangani namun tersedia penilaian yang terdokumentasi bahwa
tidak ada dampak signifikan pada kegiatan selanjutnya

11/26/2018 88
 Dokumen yang memuat :
– Filosofi industri secara menyeluruh dalam menangani validasi
– Strategi
– Lokasi
– Ruang lingkup : area yang dicakup aktifitas validasi (alat, sistem, produk)
– Pendekatan validasi
– Organisasi dan tanggung jawab - interdisiplin berbagai departemen minimal :
lit-bang, produksi, QC, QA, teknik/ engineering, pengadaan
– Pedoman
– Jadwal dan skala prioritas
– Kaji ulang dan pembaharuan berkala (tahunan)
– Kebutuhan revalidasi dan pengelolaan perubahan.

11/26/2018 89
 Dokumen yang menyajikan informasi mengenai program kerja validasi
secara menyeluruh

 Filosofi
◦ Menyatakan kebutuhan (need) dan kebijakan (policy) perusahaan terhadap
validasi
 Strategi
◦ Informasi pengorganisasian validasi
 Experimental
 Historical
◦ Menguraikan Apa (What), Mengapa (Why), Bilamana (When), Bagaimana
(How), Di mana (Where), Siapa (Who)

Catatan : RIV merupakan peta dari kegiatan validasi di perusahaan

11/26/2018 90
Memuat : o Introduksi
o Filosofi, Kebijakan (Policy) dan Tujuan
(Objective) perusahaan terhadap validasi
o Lokasi, dilaksanakannya validasi
o Ruang lingkup - Daftar obyek validasi :
R I V o Bangunan & fasilitas
o Proses
o Produk
o Matriks pendekatan validasi dan skedul
kegiatan secara menyeluruh, termasuk
prioritasi

11/26/2018 91
Memuat : o Personalia
o Organisasi
o Jumlah
o Kualifikasi dan pelatihan
o Pedoman validasi (Validation guidelines)
R I V o Proses khusus (spesifik)
o Parameter uji dan luas lingkup pengujian
o Parameter uji khusus
o Metode analisis dan protokol pengujian

11/26/2018 92
Memuat : o Kriteria pelulusan (yang utama)
o Format dokumentasi
o Protokol
o Lembar kerja (worksheet)
o Laporan (report)

RIV o Pengendalian
o perubahan (Change control)
o penyimpangan
o Persetujuan manajemen
o Daftar PROTAP utama dan terkait
o Dokumen rujukan

11/26/2018 93
 PROTOKOL
RIV Sebutkan :
Lembar kerja
Protap
Rujukan

Laporan Lembar
kerja Protap
validasi
Sebutkan : Lampiran Rujukan
Protokol data
Kesimpulan
Otorisasi

11/26/2018 94
Protokol dan Laporan
a. Kualifikasi
b.Validasi

11/26/2018 95
 o Fungsi
◦ Penggunaan alat / sistem
o Deskripsi
◦ Karakteristik desain, ciri-ciri peralatan utama untuk
pengoperasian dan pengamanan, gambar desain /
Protokol skematik, pelistrikan
Kualifika
si
o (IQ) Pemeriksaan komponen dan sarana penunjang
o Daftar alat pengoperasian dan alat pengaman yang
akan diinspeksi.
◦ Daftar alat dan catatan hasil inspeksi.

11/26/2018 96
 IQ) Pemeriksaan peralatan pengendali (Controls)
o Fungsi, Indikator / Range, Ber-label.
o Laporan hasil pemeriksaan

Protokol o Instalasi menurut :

Kualifikasi o rekomendasi pembuat
o persyaratan perusahaan,
o peraturan pemerintah (dalam hal keselamatan kerja).
o Laporan kesesuaian pemasangan

(OQ) Pemeriksaan dan pengujian parameter kritis dan fungsi

o Kalibrasi alat kontrol, fungsi alat pengaman, kesesuaian
parameter pengoperasian
o Sesuai kriteria penerimaan (acceptance criteria)

11/26/2018 97
 o Dokumentasi penunjang
o Gambar rancangan / konstruksi
o Manual perawatan (dari pembuat)
o Manual pengoperasian
Protokol o Sertifikat kualitas bahan konstruksi
Kualifikasi o Skedul kalibrasi ulang
o Lembar kerja dan format laporan
o Protap (pengoperasian dan perawatan)
o Catatan pelatihan operator
o Hasil dan kesimpulan kualifikasi
o Tandatangan
o Operator, pemeriksa, persetujuan, otorisasi

11/26/2018 98
 Uji kinerja terhadap :
➢Fungsi alat pengendali -kontrol-, indikator, monitor,
instrumen
➢Rentang operasional (“Operating range”)
➢Kapasitas
➢Asesori pengaman (alarm, interlock, bahan reject)
➢Integrasi antara komponen sistem
 Inspeksi pembersihan dan sanitasi
 Kualifikasi operator

11/26/2018 99
Dokumen kunci yang digunakan untuk
merinci bagaimana validasi proses akan
dilaksanakan.
Berisi paparan pokok tentang alur proses,
parameter kritis, pengambilan dan analisa
sampel serta kriteria penerimaan suatu
proses menuju pada kesimpulan

10
11/26/2018 0
Isi yang tercantum dalam
protokol sesuai dengan dokumen
registrasi dalam hal formulasi,
proses, spesifikasi dan metoda
analisis

10
11/26/2018 1
1. Pendahuluan
2. Tujuan
3. Lembar Persetujuan
4. Daftar Isi
5. Ruang lingkup
6. Tanggung Jawab Tim Validasi
7. Komposisi, Formula, Besar Bets dan Spesifikasi
8. Informasi dan referensi pemeriksaan bahan awal
9. Peralatan dan Ruangan serta Protap peralatan yang digunakan
10. Alur proses produksi
11. Parameter kritis
12. Pola pengambilan sampel
13. Analisa data dan kriteria penerimaan

10
11/26/2018 2
1. Lembar Persetujuan :
 Tandatangan/ tanggal dari personil dan departemen yang menyiapkan (tim
pelaksana) dan yang melakukan kaji-ulang serta persetujuan
(manajemen)
 Nomor dokumen
 Nama produk dan nomor identitas/ referensi
 Riwayat dokumen :
Nomor Revisi Alasan Revisi Tanggal Berlaku
2. Daftar Isi
3. Pendahuluan - Latar Belakang
4. Tujuan
5. Ruang lingkup : spesifik untuk produk, ukuran bets, proses serta tipe
validasi

10
11/26/2018 3
6. Tim Validasi : produksi, pengambilan sampel, analisa
sampel, dokumentasi
7. Informasi bahan awal (karakteristik kritis) : ukuran partikel,
densitas, dll. serta referensi metoda pemeriksaan
8. Komposisi, Formula, Besar bets dan Spesifikasi produk
9. Peralatan, Ruangan dan Protap yang digunakan :
Nomor Protap Judul Tanggal Berlaku

10. Alur proses produksi - DIAGRAM ALUR PROSES

10
11/26/2018 4
 Uraian PROTOKOL VALIDASI PROSES

11. Parameter kritis :

Tahap Alat Set teoritis Set Operasional Parameter Kritis
Mencampur Tumble Mixer Kec., Waktu 20 rpm, 20 menit homogenitas zat aktif

12. Pola pengambilan sampel, Kriteria Penerimaan dan Analisis Data :

Tahap Jumlah Analisa Posisi Pengambilan Catatan
Mencampur 35 gram zat aktif 10 titik metoda HPLC

10
11/26/2018 5
 10
11/26/2018 6
1. Lembar persetujuan
2. Daftar Isi
3. Nomor bets dan ukuran bets
4. Daftar bahan awal dan nomor lot yang dipakai dalam
setiap bets – Referensi dokumen bets
5. Paparan penyimpangan serta evaluasi dampaknya
6. Analisa data terhadap parameter dan kriteria
penerimaan
7. Diskusi
8. Kesimpulan dan Rekomendasi (revalidasi, uji stabilitas)

10
11/26/2018 7
How many PPQ batches?
“should be based on sound science and the manufacturers overall level
of product and process understanding and demonstrable control”

This depends on the risk and the following elements could be

applied to make the decision:

1 Rationale and experience-based justifications

Based on Target Process Confidence and Target Process

2 Capability

3 Based on expected coverage

Process design is evaluated to determine if the process

is capable manufacturing of reproducible commercial
manufacturing

11/26/2018 108
 10
11/26/2018 9
 Applicable to
• all three approaches to process validation mentioned
above, i.e. traditional, continuous and hybrid

Manufacturers • to ensure that a state of control is maintained throughout

should monitor the product lifecycle with the relevant process trends
product quality evaluated

The extent and

frequency of on- • At any point throughout the product lifecycle, it may be
going process appropriate to modify the requirements taking into account
verification the current level of process understanding and process
should be
reviewed performance
periodically

11
11/26/2018 0
 • under an approved protocol or equivalent documents
On-going
process • a corresponding report should be prepared to document the
results obtained.
verification
should be • Statistical tools should be used, where appropriate, to support any
conducted conclusions with regard to the variability and capability of a given
process and ensure a state of control

On-going • throughout the product lifecycle to support the validated status of

process the product as documented in the Product Quality Review.
Incremental changes over time should also be considered and the
verification need for any additional actions, e.g. enhanced sampling, should
should be used be assessed

11
11/26/2018 1
 Summary

CONTINUED PROCESS APPROACH/

Qualification Stage/QbD approach
Traditional approach to validation
EU-GMP/ Ongoing Process Verification
PIC/CPOB

Stage 1 Stage 2 Stage 3

Identify sources of Control of Variability Monitoring Variability-remains “in control”
Variability
Continued Process Verification
FDA Assuring that the process remains in a state of control

Process Qualification
Confirming that the manufacturing process designed is capable of
reproducible commercial manufacturing
Process Design Qualification
The commercial manufacturing process is defined based on knowledge
gained through development and scale-up activities
11
11/26/2018 2
 Ongoing process verification
APR/PQR
MBMR Batch
MBPR Records CPV/OPV
Routine Production Triggers for CAPA
▪ Deviation
▪ Self Inspection
▪ Recall etc
Product Master
Formula
➢ Knowledge
Management Investigation
➢ Risk Management

CMC/CTD/
MPD Validation Change Control
11/26/2018 113
Annual Product Review/APR
◦ Is yearly evaluation of the production and quality control data preparation

◦ The analysis of this data (e.g. from correlations, trends, deviations, unexpected
variability) results in valuable indications regarding the validation status of the
manufacturing process

◦ APR serves as “ongoing validation” and, on the other hand, the data obtained are
important prerequisites for ”Continuous Improvement” (CIP)

◦ CFR 211.180(e) basically specifies that the quality standard of every product must be
evaluated at least once a year on the current specifications and records to determine
whether modification to product specifications, manufacturing instructions or control
procedures are required

11
11/26/2018 4
Product Quality Review/PQR
◦ Periodic review or rolling quality review of all licensed medicinal or drug
product including export only product

◦ the objective is to verifying the consistency of existing process, the

appropriateness of current specification for both starting materials and
finished goods

◦ to highlight any trends and to identify product and process improvement

11
11/26/2018 5
 There is no clear statement
regarding the scope and
content of Annual Product
Review then its is APR is required for a
important to set out product manufactured
company internal rule in for the U.S.market
the form of as SOP

while PQR is for

Although APR and product manufactured
It is possible to design PQR requirement are by EU Country or
a combined APR-PQR very similar, there are manufactured
Hybrid report that enough differences to
comply both, it will justify the preparation elsewhere but intended
need extra effort but to of separate reports for for the EU market.
gain the information the same product that
but require less work to is sold in each
prepare separate report countries (US, EU,
Domestic market etc)

11
11/26/2018 6
▪ Manufacturing and packaging instructions
▪ Batch manufacturing and packaging records
▪ In-process control records
▪ Analytical procedures
▪ Certificate of Analysis and Test protocol
▪ Testing procedure for RM/PM
▪ Sampling plans and reports
▪ Modification documents
▪ Marketing Authorizations submitted, approved or rejected
▪ Quality deviation report
▪ Complaints and recalls
▪ Stability data
▪ Returned or salvaged drug products

11
11/26/2018 7
Comparison the content of APR or PQR report
Requirement APR PQR
Time covered by review  
Summary of finding of review and recommendation  
Product name, description, form and strength  
List of batch numbers  
Review of starting and packaging material - 
In-process analytical result  
Finished product analytical result  
Rejected batches and reason for rejection  
Stability result (during the course of a calendar year due to  
changes in the RM/PM Spec, Supplier/manufacturer)
Reworked and reprocessed batches  
Statistical treatment of data  
Description of changes  
Environmental control  
11
11/26/2018 8
Comparison the content of APR or PQR report
Requirement APR PQR
Yield  
Deviations/variances/investigations/OOS/OOT  
Complaints received and evaluation  
Recalls and reason for recall  
Returned and salvaged goods  
Review of post marketing commitments - 
Market authorizations submitted/approved/not approved - 
Qualification status of equipment and utilities - 
Validation process/cleaning/method - 
Review of third party agreement - 
Evaluation and Summary - 
Conclusion  
Approval name and signature  
11
11/26/2018 9
Periodic Monitoring/Review
1. Risk-based analysis
• Frequency of the review may be based on a risk assessment
2. Review of regulations/GMP
3. Helps identify potential issues
4. Recommend planned improvements ➔ Six Sigma, Process
Robustness etc.
5. Documented CAPA with Conclusions

11/26/2018 120
▪ Manufacturers should monitor product quality to
ensure that a state of control is maintained
throughout the product lifecycle

▪ Ongoing process verification should be considered

where any individual change or successive
incremental changes during the product lifecycle
could have an impact on the validated status of the
process

This is the same concept as Continued Process Verification of FDA

11/26/2018 121
Continued Process Verification - FDA
▪ Maintenance the Validated State
- Overall periodic review of the validated state
▪ Change in the validated state of the process could impact product
quality
▪ Monitored via:
▪ Change Control
▪ Periodic Monitoring/Review
- data trending
- review analytical data from routine monitoring
- review process parameters
▪ Demonstrates consistency of initial results
▪ Statistical Process Control-SPC
▪ Data from automation
11/26/2018 122
Maurice Parlane,
ISPE Process Validation Team;
CBE Pty Ltd (Australia)
12
11/26/2018 3
CPV/OPV in context

Maurice Parlane,
ISPE Process Validation Team; 12
CBE Pty Ltd (Australia) 11/26/2018 4
 Compliant validation does not require
 lifecycle (QbD) approach; but must have:
◦ Control strategy
◦ Evidence of robustness

 PQS/QMS must be “ready” to manage CPV/OPV (VMP,

infrastructure, work culture and tools)
 Deficiencies/gaps in process understanding should
dictate actions and approach
 Prioritisation should be risk based
12
11/26/2018 5
Before you start…
1. Corporate policies
2. SOPs
3. Validation approaches
4. Data analysis tools and systems
5. Staff trained in use of statistics
6. PLAN before do….

12
11/26/2018 6
▪ Volume of product in market
▪ Number of patients served
▪ Criticality or uniqueness incl. potential for shortage
▪ Regulatory authority

▪ ISPE Discussion Paper Legacy Products, 2016.

▪ Quality history
▪ Planned change or improvement
▪ Manual/high risk control
▪ Status of PV package for product

12
11/26/2018 7
CPV/OPV
ISPE Discussion Paper Legacy Products, 2016

12
11/26/2018 8
 The big challenges to Pharmaceutical Industry is to provide safe medicinal drug
products in high quality and for affordable price that are compliant with the
appropriate legal requirements and state-of-the-art procedures

 The achievable prices for drug products decrease and, in order to maintain R&D
investment, the companies are motivated to reduce their cost without impact to
product quality

 There are methods available and already in place.

◦ Most of them are used with economical objectives to save effort in achieving targets.
◦ All of them contribute to quality demands and have been invented to reach quality
goals
◦ They don’t have to be implemented but they are often very helpful to reduce effort and
cost, and to demonstrate the value of quality

One among the famous method is Six Sigma – Process Robustness

12
11/26/2018 9
➢ A set of practices to systematically improve processes by
eliminating defects.
➢ A holistic and flexible method that combines known tools
with the aim to improve all types of processes
◦ Mathematically SS refers to a maximum of 3,4 defects per millions
opportunities.
◦ Within the scope of SS it is assumed that a process shifts about plus
and minus 1.5 standard deviations

 The concept of Six Sigma lies much more in the

approach to a problem rather than in the tools used to
solve it

13
11/26/2018 0
 Six sigma approach can be thought of at 3 main levels
◦ Optimizing individual metric
◦ Using the proven methodology to reduce defect and improve these metric
◦ Ensuring alignment between the individual metrics and the overall strategic
goal

 The equation : Y = f(x) + E

◦ Y = output of interest, such metric of Time, Quality or Cost
◦ X = represent the input factors which have been an impact on the output Y
◦ F() = represent the mathematical function which defines the relationship between X and Y
◦ E = the unknown portion since the equation might not be able to explain hundred percent of the total
variability

 The GOAL
◦ To clearly define the Y to improve and the target level to achieve
◦ Identify all the critical X in the equation and understand the relationship
between X themselves and on Y
◦ To reduce E to a very small portion
By doing this, it becomes possible to accurately
control the output of the process 13
11/26/2018 1
Need Six Sigma Tools and Methodology Expert
▪ Basic understanding of statistical procedures and techniques
▪ Basic understanding of the organization’s overall business process
▪ Experience in managing projects of varying size and complexity
▪ Leading cross-functional teams
▪ Experience in teaching, coaching and/or internal consulting roles
▪ Key responsibilities include :
- Identification and confirmation of potential projects and saving
- Running Process Robustness analysis
- Planning, leading and completing projects :
o Setting project metric and goals
o Selecting team members (including green belts)
o Using DMAIC methodology
o Selecting appropriate tools, following correct methodology, and confirming results
o Communicating progress, issues and success to team and management
o Ensuring team remains within timeline and cost targets
o Teaching tools, concepts and techniques to project members
o Sharing praise and celebrating success

13
11/26/2018 2
 Six Sigma Approach - DMAIC Phases
Define Measure Analyze Improve Control

CQAs S CS CI
ACTIVITIES
• Project • Define • Identify • Create • Confirm
selection Project and potential process process is
• Team boundaries cause model based stable and
selection • Collect data • Reduce on vital capable
• Create on current potential factors • Implement
project state causes down • Determine monitoring
charter • Assess to vital few new procedures
• Set metric suitability of optimum for • Update
and goal measurement process quality
• Process system validate systems
analysis • Determine results • Standardize
• Voice of current
customer performance
level
13
11/26/2018 3
 Six Sigma Approach - DMAIC Phases
Define Measure Analyze Improve Control

CQAs S CS CI
TOOLS
• Project • Process • Detailed • Simulations • Process
Charter sheet mapping process map • Design of capability
• Process Flow • Data collection • Graphical Experiment • SPC chart
diagram plan data analysis (historical, • Control plan
• Process yield • Process tools screening, • FMEA
• Voice of capability • Hypothesis full or partial • Replication
customer • Measurement testing factorial etc. opportunities
• Kano system • Variance, • Response • Project
analysis analysis regression surface report
• Historical • Gage R&R and design
data plot • FMEA correlation • Improvement
• Pareto • Cause and analysis impact and
diagram Effect diagram benefit
• XY diagram
13
11/26/2018 4
 • where there is a strong benefit-risk ratio for the
patient, it may be acceptable not to complete a
validation program before routine production starts
1. In exceptional and concurrent validation could be used.
circumstances • However, the decision to carry out concurrent
validation must be justified and approved by NADFC,
documented in the VMP for visibility and approved by
Quality Assurance Head

2. Where a concurrent • there should be sufficient data to support a conclusion

validation approach has that any given batch of product is uniform and meets
been adopted the defined acceptance criteria.

3. The results and • should be formally documented and available to the

Quality Assurance Head prior to certification of the
conclusion batch

13
11/26/2018 5
1. Kondisi pengiriman/pengangkutan Obat jadi, obat uji klinik, produk ruahan, dan sampel
dari lokasi pabrik ke titik penerima harus sesuai kondisi yang ditentukan dalam Izin
Edar, label yang disetujui, spesifikasi produk, atau yang dapat dijustifikasi oleh
produsen

2. Jalur transportasi harus ditetapkan dengan jelas, diverifikasi (validasi) dari awal hingga
titik penerima terkahir. Variasi musim dan variasi lain harus juga dipertimbangkan saat
verifikasi transportasi

3. Penilaian risiko perlu dilakukan untuk mempertimbangkan dampak variabel dalam

proses transportasi selain kondisi yang terus dikendalikan atau dipantau, misal
penundaan transportasi, kegagalan perangkat pemantau, penambahan nitrogen cair
(yang hilang), penambahan ice pack dan kerentanan produk dan faktor lain yang
relevan

4. Karena kondisi variabel yang diperkirakan selama transportasi, perlu dilakukan

pemantauan dan pencatatan terus-menerus kondisi lingkungan kritis yang terpapar
terhadap produk, kecuali dinyatakan lain

13
11/26/2018 6
 Variation in equipment
processing parameters
especially during primary
packaging may have a • therefore primary and secondary
significant impact on the packaging equipment for finished and
integrity and correct bulk products should be qualified
functioning of the pack, e.g.
blister, strips, sachets and
sterile components

• should be carried out at the minimum

Qualification of the and maximum operating ranges defined
equipment used for for the critical process parameters such
primary packing as temperature, machine speed and
sealing pressure or for any other factors

13
11/26/2018 7
 Semua metode analisis yang digunakan dalam kualifikasi,
validasi, atau pembersihan hendaklah divalidasi dengan
batas deteksi dan kuantifikasi yang tepat seperti yang
didefinisikan pada Bab 7 Pengawasan Mutu
 Jika pengujian mikroba dilakukan, metode analisis divalidasi
untuk memastikan bahwa produk tidak memengaruhi
perolehan kembali mikroorganisme
 Bila pengujian mikroba permukaan dilakukan di ruang
bersih, harus dilakukan validasi pada metode analisis untuk
memastikan bahwa bahan sanitasi tidak memengaruhi
perolehan kembali mikroorganisme

13
11/26/2018 8
 Validasi pembersihan dilakukan
◦ mengonfirmasi efektivitas prosedur pembersihan peralatan yang kontak dengan produk. Bahan
simulasi dapat digunakan dengan justifikasi ilmiah yang sesuai. Bila peralatan sejenis
dikelompokkan bersama, dibutuhkan justifikasi untuk menentukan peralatan yang akan
divalidasi

 Pemeriksaan kebersihan secara visual merupakan bagian penting dari kriteria

keberterimaan dalam validasi pembersihan. Umumnya penggunaan kriteria ini
secara berdiri sendiri tidak dapat diterima. Pembersihan yang diulang dan uji
ulang sampai diperoleh hasil residu yang memenuhi syarat tidak dianggap
sebagai pendekatan yang dapat diterima

 Disadari bahwa penyelesaian program validasi pembersihan memerlukan

waktu; dan pelaksanaan validasi melalui verifikasi pembersihan setelah setiap
bets produksi mungkin diperlukan untuk beberapa produk, misal obat uji klinik.
Hendaklah tersedia cukup data hasil verifikasi untuk mendukung kesimpulan
bahwa peralatan tersebut bersih dan dapat digunakan lebih lanjut

13
11/26/2018 9
 Validasi hendaklah mempertimbangkan tingkat otomatisasi pada proses
pembersihan. Jika proses otomatis digunakan, rentang operasi normal yang
ditetapkan dari sarana penunjang dan peralatan harus divalidasi

 Penilaian harus dilakukan untuk menentukan faktor-faktor variabel yang

memengaruhi efektivitas dan kinerja pembersihan, misal operator, tingkat
kerincian prosedur pembersihan seperti waktu pembilasan dll.. Jika faktor
variabel telah diidentifikasi, situasi terburuk hendaklah digunakan sebagai
dasar untuk studi validasi pembersihan

 Batasan residu
◦ produk sebelumnya hendaklah didasarkan pada evaluasi toksikologi. Justifikasi untuk batasan
yang dipilih hendaklah didokumentasikan dalam penilaian risiko yang mencakup semua
referensi pendukung.
◦ bahan pembersih yang digunakan harus ditetapkan. Kriteria keberterimaan hendaklah
memertimbangkan potensi efek kumulatif dari beberapa peralatan dalam rangkaian peralatan
proses (equipment train)

14
11/26/2018 0
 ◦ Makromolekul dan peptida terapeutik yang diketahui terdegradasi dan terdenaturasi bila
terpapar pada pH ekstrem dan/atau panas, dan menjadi tidak aktif secara farmakologis sehingga
evaluasi toksikologi tidak dapat diterapkan dalam keadaan ini. Jika tidak mampu untuk menguji
residu produk tertentu, parameter lain yang mewakili dapat dipilih, mis. total karbon organik
(TOC) dan konduktivitas

 Risiko yang ditimbulkan oleh kontaminasi mikroba dan endotoksin harus

dipertimbangkan selama penyusunan protokol validasi pembersihan

 Pengaruh waktu antara pembuatan dan pembersihan dan waktu antara

pembersihan dan penggunaan hendaklah diperhitungkan untuk menentukan
“waktu tunggu kotor” (dirty hold time) dan “waktu tunggu bersih” (clean hold
time) untuk proses pembersihan

 Jika pembuatan secara kampanye dilakukan, dampak pembersihan ringan ini

pada akhir kampanye hendaklah dipertimbangkan dan durasi maksimum
kampanye (dalam waktu dan/atau jumlah bets) hendaklah menjadi dasar untuk
pelaksanaan validasi pembersihan

14
11/26/2018 1
 Penggunaan pendekatan kondisi terburuk (worst case analysis)
◦ menggunakan 1 jenis produk sebagai model validasi pembersihan, harus dibuat alasan ilmiah
bagi pemilihan produk untuk kondisi terburuk tersebut dan dilakukan penilaian dampak
penambahan produk baru pada sistem peralatan tersebut.
◦ Kriteria untuk menentukan kondisi terburuk dapat meliputi kelarutan, kemudahan pembersihan,
toksisitas, dan potensi

 Protokol validasi pembersihan

◦ penetapan posisi tempat pengambilan sampel,
◦ alasan pemilihan posisi dan
◦ penentuan kriteria keberterimaan

 Pengambilan sampel
◦ dilakukan dengan cara usap dan/atau bilas atau dengan cara lain tergantung pada peralatan
produksi.
◦ Bahan dan metode pengambilan sampel tidak memengaruhi hasil.
◦ Perolehan kembali sampel yang diambil harus dibuktikan dapat dicapai dari semua material yang
kontak produk dengan semua metode pengambilan sampel yang digunakan

14
11/26/2018 2
 Untuk membuktikan bahwa metode pembersihan telah
tervalidasi, prosedur pembersihan hendaklah diulang beberapa
kali berdasarkan penilaian risiko dan memenuhi kriteria
keberterimaan

 Bila proses pembersihan tidak efektif atau tidak sesuai untuk

beberapa peralatan, hendaklah digunakan peralatan yang
dikhususkan atau tindakan lain yang sesuai untuk tiap produk
seperti disebutkan pada Bab 3 Bangunan dan Fasilitas, Bab 4
Peralatan dan Bab 5 Produksi

 Bila pembersihan peralatan dilakukan secara manual, sangat

penting efektivitasnya dikonfirmasi pada periode yang telah
dijustifikasi

14
11/26/2018 3
 The control of change is an important part of knowledge management and should be handled within the Pharmaceutical
1 Quality System

Written procedures should be in place to describe the actions to be taken if a planned change is proposed to a
starting material, product component, process, equipment, premises, product range, method of production or
2 testing, batch size, design space or any other change during the lifecycle that may affect product quality or
reproducibility

Where design space is used, the impact on changes to the design space should be considered against the
3 registered design space within the Marketing Authorisation and the need for any regulatory actions assessed

Quality risk management should be used to evaluate planned changes to determine the potential impact on
4 product quality, Pharmaceutical Quality Systems, documentation, validation, regulatory status, calibration,
maintenance and on any other system to avoid unintended consequences and to plan for any necessary
process validation, verification or requalification efforts

5 Changes should be authorized and approved by the responsible persons or relevant functional personnel in
accordance with the Pharmaceutical Quality System

Supporting data, e.g. copies of documents, should be reviewed to confirm that the impact of the change has been
6 demonstrated prior to final approval

Following implementation, and where appropriate, an evaluation of the effectiveness of change should be carried out to
7 confirm that the change has been successful

14
11/26/2018 4
 14
11/26/2018 5
Terima kasih

11/26/2018 146