יצחק שמיר נולד כיצחק יֶזֶרניצקי (ברוסית: Ицхак Езерницкий, בפולנית: Icchak Jaziernicki) ב-1915 לפנינה פֶֹרלה לבית שבזין ולשלמה יזרניצקי. הוא נולד בעיירהרוז'ינוי שבעת לידתו הייתה בפלך גרודנה של האימפריה הרוסית, בתחום המושב היהודי, ועברה כעבור זמן קצר לתחומי פולין הצעירה; (במאה ה-21, רוז'אני בבלארוס). אביו היה ראש הקהילה היהודית בעיירה, שהייתה אז בעלת רוב יהודי (כשני שלישים מאוכלוסייתה). ליצחק היו שתי אחיות גדולות ממנו, מרים ורבקה. הוריו עסקו רבות בחיי העולם היהודי במזרח אירופה ואף היו מעורבים לתקופה קצרה בשירות מפלגת הבונד – מפלגה סוציאליסטיתחילונית ואנטי-ציונית. בהמשך המירו את עמדותיהם בתמיכה נרחבת במפעל הציוני, ושלמה יזרניצקי מצא חשיבות רבה בקיומן של מסגרות החינוך העברי, וידא כי בית הספר העברי ברוז'ינוי יתפקד, והקפיד לרשום את ילדיו ללימודים[1]. שלמה יזרניצקי התנגד, מטעם הציונות והקהילה היהודית, למשטרו האוטוקרטי של ניקולאי השני, קיסר רוסיה.
כשהיה יצחק בן שלוש, התהפוכות המדיניות שנגרמו בעקבות מלחמת העולם הראשונה ומלחמת האזרחים ברוסיה הובילו לכך שרוז'ינוי נבלעה בתוך הרפובליקה הפולנית השנייה שזה עתה נוסדה. ב-1919, במסגרת המלחמה הפולנית-סובייטית, פרעו חיילים פולנים ביהודי העיירה, רצחו שישה יהודים ושדדו רכוש רב[2]. יצחק יזרניצקי נולד וגדל בחברה עברית בעלת זיקה ציונית רבה, ובמסגרת חינוכו עוד מגיל צעיר תולדותיה של פולין נדחקו ונשאו משמעות צדדית בלבד בהערכה החינוכית. הוריו לא היו אנשים אמידים, וההוצאות על רישום בנם למוסד החינוכי הפרטי היו גבוהות ביחס למוסדות חינוכיים אחרים. בבגרותו הגדיר שמיר שתי תכונות בהוריו שהיו בולטות מאוד: סבלנות ו"היעדר מוחלט של משוא-פנים." בחודשי הקיץ נהג יצחק לבלות בחלקת סבו וסבתו ודודיו שחיו בכפרים מבודדים כדוגמת רוז'ינוי במזרח הרפובליקה הפולנית.
משפחתו נותרה בפולין, והוריו, שתי אחיותיו (רבקה פיטקובסקי ומרים סקלרביץ') ומשפחותיהן נספו בשואת יהודי פולין. אביו, שהופרד משאר המשפחה, פנה לשכניו הפולנים בבקשה לעזרה, ואלו רצחו אותו[4]. בעקבות אירועי השואה טיפח שמיר בהמשך חייו שנאה כלפי העם הפולני על בגידתם בשכניהם היהודים בכלל ובמשפחתו בפרט. בבגרותו, בעת שיחה עם העיתונאי דוד לנדאו, טען כי "כל פולני יונק אנטישמיות מחלב אימו", אימרה ששמיר התעקש שתותר לפרסום על אף התנגדות דוברו[5].
מודעת "מבוקש" על ראשם של נתן ילין-מור (בתמונה מופיע כנתן פרידמן-ילין), שמיר (בתמונה – יזרניצקי), ויעקב אליאב (בתמונה – לבשטין)דיוקנו של יצחק שמיר בשנות ה-40
בשנת 1940, כאשר התפלג לח"י מן האצ"ל, התלבט שמיר במשך תקופה ארוכה לגבי המשך דרכו וקיים שיחות בירור עם דוד רזיאל ואברהם שטרן, "יאיר" כפי שנודע בכינויו בשורות המחתרת. בספטמבר 1940 הודיע לפקודיו שהוא נשאר באצ"ל מכיוון שדרכו של יאיר מסוכנת מדי, אולם בינואר 1941, לאור שיתוף הפעולה ההדוק מדי, לטעמו, של האצ"ל עם הבריטים, פרש מהאצ"ל ועבר ללח"י[6]. הוא אימץ את הכינוי המחתרתי "מיכאל", על שם מייקל קולינס שהוביל מאבק לאומי נגד השלטון הבריטי באירלנד. גם את שם המשפחה "שמיר" אימץ לאחר שהשתמש בשם זה במשך תקופה מסוימת כשהתנהל מצוד אחריו של הבולשת הבריטית; הוא גידל זקן ופיאות, לבש קפוטה, חבש כובע סמט, וכינה את עצמו "הרב שמיר". בדצמבר 1941 נאסר שמיר ונכלא במחנה המעצר מזרעה: כוחות המנדט עצרו את חבר לח"י יהושע זטלר בביתו וארבו לכל חברי הארגון שעמדו לבוא לבקרו באותו היום, בהם גם שמיר[7]. הוא נחקר בידי הקצין וילקין, מנהל המחלקה היהודית בבולשת הבריטית, שהשתתף לאחר מכן בחיסולו של יאיר והוצא להורג בידי לח"י ב-1944[8].
מחוץ לכלא הצטרפו השניים לקבוצת הנהגה קולקטיבית של לח"י, שהחליפה את אברהם שטרן (יאיר), שנרצח בידי הבריטים. בהנהגה זו התבלט גלעדי בקו קיצוני. גלעדי הוצא להורג בידי חבריו ללח"י[9] בפקודתו של שמיר במועד לא ידוע בשנת 1943, על רקע חילוקי הדעות בינו לבין שאר הנהגת הארגון[10]. מצבו של הארגון היה רעוע לנוכח קושי בהשגת תחמושת ומשבר הנהגה שנוצר בעקבות ההתנקשות בחיי יאיר. בעקבות כך הוקם סניף של הארגון בקרב יהודי מצרים ושליחים בממלכת מצרים למען העברת נשק ואספקה ובנוסף גם החלה להתגבש הנהגה חדשה שבסופו של דבר החליפה את המערכת הקולקטיבית. בשביל לפתור קשיים כלכליים נערכו סדרת פריצות של אנשי לח"י לתוך כספות של בנקים. לקראת בריחת 20 עצורי לח"י ממחנה המעצר בלטרון, היה צורך להכין את העורף של הארגון לקראת קבלת הבורחים.
ב-15 בספטמבר 1943 הצליח אחד מהקבוצה, עמנואל הנגבי, לברוח מבית החולים הממשלתי בירושלים שם אושפז לאחר שהתחזה לחולה. הוא ושמיר קידמו את ההכנות לקליטת הבורחים. זמן הבריחה נקבע ל-31 באוקטובר 1943[11]. לח"י קידמה עלייה בלתי חוקית לארץ ובין העולים היו רבים שהצטרפו לשורות הארגון.
בשנת 1944 נישא שמיר לשרה (שריקה) לוי (לימים שולמית), שאותה פגש בעת מאסרו במחנה המעצר מזרעה. שולמית עלתה לארץ מבולגריה בשנת 1941 ונכלאה בשל היותה עולה בלתי-לגאלית. לאחר שחרורה הצטרפה למחתרת והייתה לקשרית של שמיר. טקס הנישואים שלהם נערך בסודיות ובצמצום[12].
כחבר הנהגת לח"י, היה שמיר אחראי לפעולות שונות שהבולטות בהן היו ניסיון ההתנקשות בחיי הנציב העליוןהרולד מקמייקל ורצח הלורד מוין במצרים, שתיהן בשנת 1944[14]. מעבר לאנשי לח"י רבים ביישוב ראו בלורד מוין אויב מר לחזון הציוני. כאשר יואל ברנד קידם הצעה של אדולף אייכמן לעסקת סחורה תמורת דם עם בעלות הברית שנועדה לכלול העלאה של מיליון יהודים ארצה, הלורד מוין פעל ישירות לקטיעת השיחות ותגובתו הראשונית לדיונים הייתה "מה אעשה במיליון יהודים?" ההתנקשות בלורד מוין הייתה לקש ששבר את גב הגמל ביחסי ההגנה עם האצ"ל ולח"י, מחתרות "הפורשים." בעקבות ההתנקשות החלה ההגנה בסֶזוֹן, מאבק מזוין בפורשים שמטרתו להביאם לחדול מהמאבק הישיר ברשויות המנדט הבריטי.
הסזון נמשך עד לקראת כניעת גרמניה הנאצית, ואחריו החלה מגמת שינוי בעמדת ההגנה ביחס לרשויות המנדט, שינוי אותו שמיר כינה "התפכחות". עם הסקת המסקנות כי על אף השואה והמלחמה בריטניה עדיין תמשיך במדיניות הספר הלבן השלישי המקדמת את הקמתה של מדינת לאום ערבית בארץ ישראל, פנתה ההגנה גם היא לדרכי המאבק המזוין. פניית פרסה זאת של ההגנה הובילה להקמת תנועת המרי העברי, ארגון שיתוף פעולה מחתרתי בין ההגנה, האצ"ל ולח"י. בהקמת מחתרת אחידה היישוב היהודי בארץ הציג תדמית מאוחדת בפני הקהילה הבינלאומית. שמיר תמך בהקמתה של תנועת המרי בעבור המאבק בבריטים. בנוסף הנהיג את לח"י לנוכח שינוי מדיניות הארגון ואופן התנהלותו עם הסרת חלק נכבד מהחשאיות שאפפה אותו ושינוי סדרי תפעול מבצעים בשיתוף הפעולה עם שתי המחתרות האחרות.
ב־29 ביולי 1946, במהלך מבצע כריש, זוהה שמיר על ידי סמל הבולשת מרטין והשוטר ג'ון בינסלי, על אף התחזותו לרב מבני ברק, ונשלח למחנה מעצר באריתריאה[15]. ביחד עם גולי אצ"ל ולח"י נוספים שגורשו הועבר למחנה מעצר באסמרה ובהמשך למחנה בסימבל. בין הגולים המגורשים היו גם שמואל תמיר, לימים שר המשפטים, ומאיר שמגר, לימים נשיא בית המשפט העליון. הקשר של שמיר עם משפחתו כמעט ונותק לחלוטין, וכל שנשאר היו החלפות מכתבים בינו לבין שולמית, שנתפסה גם היא בידי הבריטים ונשלחה למאסר. שני ילדיהם הופרדו מהם. עם השנים תוכננו מספר רב של מבצעי בריחה ממחנות מעצר ברחבי קרן אפריקה. האחראי על שימור האחדות בקרב הגולים בתוכניות הבריחה היה יעקב מרידור, ממנהיגי האצ"ל[16].
בעת השהייה בג'יבוטי הפך שמיר לפרנקופיל[17], למד את השפה הצרפתית על בוריה, והתיידד עם גולה וייטנאמי שגורש בעקבות מעורבותו במחתרת אנטי-צרפתית במולדתו, דונג בק מאי, יועץ קרוב של הו צ'י מין ואחד ממנהיגי הוייט מין. דרך ג'יבוטי עקבו הגולים אחר הנעשה בארץ ישראל. בעקבות פיצוץ מלון המלך דוד פורקה תנועת המרי המאוחדת ולאחר הצבעה על תוכנית החלוקה באו"ם פרצה מלחמת העצמאות. במסגרת המלחמה הופנו חיצי האשמות רבים מצד הסוכנות היהודית והקהילה הבינלאומית על האצ"ל ולח"י בעקבות פרשת דיר יאסין באפריל 1948.
בהמשך החודש הסדירו הגולים את תמיכתה של ממשלת צרפת בהם ועשו דרכם על נושאת מטוסים ששטה מסייגון לטולון דרך ים סוף וחנתה זמנית בג'יבוטי. בידיעה על העברת אספקת נשק חם מצ'כוסלובקיה לישראל, טס שמיר לפראג וממנה ישירות לחיפה[18]. ב־20 במאי 1948, מספר ימים לאחר הקמת מדינת ישראל, חזר לארץ. שמו נקשר ברצח המתווך מטעם מועצת הביטחון של האו"ם, הרוזן השוודיפולקה ברנדוט, ב־17 בספטמבר 1948. היו שסברו ששמיר עמד מאחורי הרצח, אך אף על פי שהוצא נגדו צו מעצר הוא לא נעצר ולא הואשם בבית המשפט, בניגוד לחברי לח"י רבים אחרים שנעצרו. במענה לשאלה האם היה מעורב ברצח ברנדוט הסתפק בציון עובדות אלו, תוך ציון שמי שהחליט על ביצוע הפעולה עשה את המעשה הנכון[19] ושהוא "לא התנגד" לפעולה.
לאחר הקמת המדינה הצטרף למפלגת הלוחמים, שכללה רבים מחברי לח"י, ושימש כמזכיר סניף תל אביב של המפלגה[20]. במקביל עבד בעבודות שונות, בהן ניהול משרד של חברה כלכלית בתל אביב ורשת של בתי קולנוע באזור רמת גן. בשנים 1952–1953 ייסד עם חברים מלח"י, בהם נתן ילין-מור ושלמה בן שלמה, חברה קבלנית לסלילת כבישים[21]. בשנת 1955 גויס על ידי איסר הראל למוסד למודיעין ולתפקידים מיוחדים, בו שירת כעשר שנים והגיע לתפקידים בכירים. לצד שמיר גויסו למוסד עוד מספר יוצאי לח"י. בשנים אלו שלטה מפא"י במדינת ישראל, והמינוי למשרות ממלכתיות בכירות לפעמים נחסם בפני מי שנחשב לבעל דעות פוליטיות שונות משלה, כגון יוצאי לח"י[22], אך משרות בכירות בשירות הביטחון הכללי וב"מוסד", שהיו תחת פיקודו של הראל, יצאו מכלל זה. בתקופת שירותו במוסד התייצב שמיר לא אחת במשרדו של ראש הממשלה דוד בן-גוריון כחלק מפעילותו במסגרת הכפיפות הישירה של המוסד למשרד ראש הממשלה[23].
שמיר שירת בתפקידים מבצעיים בארגון[24], ובין היתר הקים את יחידת "מפרץ", יחידת המבצעים המיוחדים של המוסד, ופיקד עליה[25]. בין פעולותיו מעקב ופגיעה במדענים הגרמנים שעסקו בפיתוח מערכות נשק חדישות במצרים. בעבור חבלה בפעילותם של אותם המדענים במצרים, המוסד יצר קשר עם פעילים נאצים-לשעבר שהיו מקורבים לצמרת השלטון המצרי, ביניהם אוטו סקורצני, יועץ לנשיא מצריםגמאל עבד אל נאצר[26]. בשנת 1965 פרש מ"המוסד", בעיקר סביב יריבויות עם ראש המוסד, מאיר עמית, שהחליף את איסר הראל, ובמשך מספר שנים ייצג קבוצת משקיעים במפעל מ.ג. מוצרי גומי בכפר סבא ועבד שם כמנהל חשבונות[27]. עמית, שכיהן בעברו כראש אמ"ן, שינה את המערכת של המוסד כך שתידמה בתפעולה יותר לזרוע צבאית, והוביל לאיחוד של "המפרץ" עם יחידה 188 באמ"ן. מפקד 188, יוסף יריב, החליף את שמיר בפיקוד על היחידה המאוחדת, ששמה שונה בעקבות האיחוד מיחידת "מפרץ" ליחידת "קיסריה"[28].
שמיר ביקש לפעול להעלאת יהודי ברית המועצות, צעד לו ייחס חשיבות רבה, כאמצעי לפתרון הבעיה הדמוגרפית של ישראל. לאחר פרישתו מהמוסד עסק בפעילות ציבורית למען יהודי ברית המועצות. בין היתר, הוא הוציא עיתון מחתרתי ברוסית בשם "הביתה", שהוברח לברית המועצות וחולק ליהודים המקומיים[29].
במרץ 1970 הצטרף לתנועת החרות[30][31], לאחר שהוצע לו לכהן כראש מחלקת הארגון של התנועה. בכניסתו לתפקיד השקיע בלימוד המערכת הפוליטית וקריאת ספרים רבים על מערכות פרלמנטריות ברחבי העולם[32]. הוא השקיע מאמץ רב בפיתוח הסניפים המקומיים של תנועת החרות והוביל לחיבור בין מרכז תנועת החרות והסניפים. כמו כן, פעל להרחבת שורות המרכז, תוך קידום פעילים מקומיים שהצליחו בסניפים ובבחירות לרשויות המקומיות אל המרכז, שפעל במישור הארצי. בבחירות לכנסת השמינית, בסוף שנת 1973, נבחר שמיר לכנסת מטעם תנועת החרות במסגרת רשימת הליכוד בה הוצב במקום ה-27. בכנסת השמינית היה שמיר חבר בוועדת החוץ והביטחון ובוועדה לביקורת המדינה. בשנת 1975 נבחר ליושב ראש הנהלת תנועת החרות, תפקיד בו החזיק שנים רבות.
באוקטובר 1976, לאחר שראש אמ"ן האלוף שלמה גזית טען בתוכניתדוקומנטרית אמריקאית כי לא ניתן יהיה לפתור את בעיית הטרור באופן צבאי, דרש שמיר את פיטוריו במכתב לשר הביטחון שמעון פרס. במכתב כתב שמיר ”משמעות תשובתו היא, כי ראש אגף מודיעין בצה"ל, הממלא תפקיד מרכזי במלחמה נגד הטרור הערבי־פלסטיני, אינו מאמין, שיש בכוחה של ישראל לגבור על ארגוני הרצח”[33].
במרץ 1977 הוביל את תנועת החרות להיות הראשונה לאמץ שיטה של בחירת הנציגים לרשימה לכנסת על ידי חברי המרכז במקום על ידי ועדה מסדרת. במסגרת זאת נבחר למקום השישי ברשימה והשלישי בתנועת החירות לאחר מנחם בגין ועזר ויצמן. את הרפורמה הזו עשה בניגוד לדעתו של בגין, מנהיג התנועה, תוך ניצול היעדרות בגין עקב התקף לב שעבר. בגין "גמל" לו באי מינויו לתפקיד שר בממשלתו ובדחיקתו לתפקיד יושב ראש הכנסת[34][35].
לאחר הבחירות לכנסת התשיעית, ב־1977, נבחר ליושב ראש הכנסת, והיה הראשון מטעם סיעת הליכוד ששימש בתפקיד זה. עד לאותו הזמן שימשו בתפקיד זה פוליטיקאים שסיימו את דרכם, כאשר התפקיד היה התחנה האחרונה והמכובדת בקריירה פוליטית. נראה היה כי זו גם תחנתו האחרונה של שמיר, שהיה בן 62 בעת שנבחר לתפקיד. שמיר שימש יושב ראש הכנסת בכמה מהישיבות החשובות והסוערות בתולדותיה, כגון נאומו של נשיא מצרים, אנואר סאדאת, בפני הכנסת במהלך ביקורו בישראל בנובמבר 1977, וההצבעה על הסכמי קמפ דייוויד בספטמבר 1978. במסגרת תפקידו זה פעל בתקיפות ובממלכתיות[36]. שמיר היה מנאמני ארץ ישראל השלמה, ולא ראה בעין יפה את הסכם השלום עם מצרים, שכלל נסיגה מחצי האי סיני. בשל כך נמנע בהצבעה על הסכמי קמפ דייוויד. שמיר נמנע אף בהצבעה לאישורו של הסכם השלום עצמו, שנערכה במרץ 1979.
באוקטובר 1979 התפטר משה דיין, שר החוץ. התפקיד הוצע בתחילה לסגן ראש הממשלה יגאל ידין, שסירב לקבלו. במשך חמישה חודשים שימש מנחם בגין גם שר החוץ, ולאחר מכן הוצע התפקיד לשמיר. ב־10 במרץ 1980 התמנה שמיר לשר החוץ במקביל לסיום תפקידו כיושב ראש הכנסת, תפקיד אליו התמנה יצחק ברמן. הוא המשיך בתפקידו גם לאחר הבחירות לכנסת העשירית ב־1981 שבהן שוב ניצח הליכוד (בו הוצב במקום השביעי) ומנחם בגין הקים את ממשלתו השנייה. עם מינויו לתפקיד שר החוץ הופצו כותרות בעיתונים מרחבי העולם שבהן סופר על "עברו הטרוריסטי" של שר החוץ החדש[37].
ב-1981, במסגרת כהונתו כשר החוץ, שמיר נפגש עם קנצלר גרמניה המערביתהלמוט שמידט ושר החוץ הגרמניהנס-דיטריך גנשר בבון באמצע משבר ביחסי גרמניה–ישראל. המשבר נסוב סביב ביקורו של שמידט קודם לכן בערב הסעודית, במהלכו העלה הקנצלר טענה לפיה חש מחויבות מוסרית כלפי העם הפלסטיני והכריז שגרמניה תשקול מחדש את מדיניות מכירת הנשק שלה וייתכן שתפעל לקדם מכירת טנקים לצבאות ארצות ערב בכלל וסעודיה בפרט[38]. שמידט הבטיח לשמיר כי ישמר את היחסים עם ישראל ללא שום הפרעה גופי תקשורת סילפו את דבריו. בהמשך נבלמה עסקת מכירת הנשק הגרמנית לסעודיה[39].
במאי 1981 נבחר פרנסואה מיטראן לנשיא צרפת והחל לפעול לקדם חיזוק ביחסי ישראל–צרפת לאחר תקופת קיפאון יחסי מאז האמברגו הצרפתי על ישראל בעקבות מלחמת ששת הימים. ב-3 במרץ 1982 מיטראן היה לנשיא הצרפתי הראשון שביקר במדינת ישראל. בעוד שמשרד החוץ הישראלי בראשות שמיר הציב לעצמו יעד להניא את צרפת מהיותה חלוצת קידום העניין הפלסטיני בעולם המערבי, מיטראן תבע בפני חברי הכנסת והממשלה להכיר במדינה פלסטינית[40]. שמיר ניסה לקדם מגעים עם ברית המועצות, בעיקר בעבור העלאת שאלת מעמדם של יהודיה על הפרק. לשם כך פעמיים נפגש שמיר עם שר החוץ ובהמשך גם ראש הממשלה הסובייטי אנדריי גרומיקו, פעם ראשונה בתקופת ממשלת ישראל התשע עשרה (ממשלת בגין השנייה) ופעם שנייה בתקופת ממשלת ישראל העשרים ואחת (ממשלת האחדות, שבמסגרתה כיהן שמיר כשר החוץ וממלא מקום ראש הממשלה)[41].
מאז מלחמת יום הכיפורים ב-1973, רוב מדינות אפריקה ניתקו קשריהן עם מדינת ישראל, ושמיר ראה חשיבות עילאית בייצוב מעמדה הבינלאומי של ישראל, בין לבין דרך חידוש היחסים עם מדינות עולם שלישי. בין היתר, בעת כהונתו של שמיר כשר החוץ חידשה ישראל את יחסיה עם זאיר (הרפובליקה הדמוקרטית של קונגו). בדצמבר 1982 ביקר שמיר בזאיר ונמען עם העריץ האוטוקרטי מובוטו ססה סקו והשניים חתמו על הסכם סיוע טכני[42]. שנה לאחר מכן נחתם הסכם צבאי בין ישראל לזאיר, שכלל, מעבר לאספקת נשק ישראלי, גם אימון ישראלי של הצבא הקונגולזי. בהמשך, שמיר ושר הביטחון אריאל שרון ביקרו מספר פעמים בזאיר, ונחרדו לצפות בשימוש בנשק הישראלי למען רדיפה של האוכלוסייה האזרחית הקונגולזית בידי משטרו הדיקטטורי של ססה סקו[43].
בעת כהונתו כשר חוץ עמדה ישראל בהתחייבויותיה הטריטוריאליות על פי הסכם השלום עם מצרים, לרבות הנסיגה מסיני ופינוי יישובים, מהלכים מהם הסתייג כשהוחלט עליהם כשכיהן כיושב ראש הכנסת. "שיחות האוטונומיה", שהתקיימו בימיו של משה דיין כשר חוץ נזנחו, וניסיונות לתיווך כ"תוכנית פהד" משנת 1981, שבה הציע פהד, נסיך הכתר של ערב הסעודית, הכרה בישראל ומשא ומתן בין ישראל לבין אש"ף כשלו. בהמשך, ב-1982, על בסיס "תוכנית פהד", הליגה הערבית אימצה הכרה באש"ף כנציג הבלעדי של הפלסטינים. בצפון החלה הסלמה ביטחונית, ששיאה היה מלחמת לבנון הראשונה שפרצה ביוני 1982, אך לשמיר לא הייתה השפעה משמעותית על הלחימה בצפון. שמיר צידד במהלך שקידמה הממשלה לתקיפת הכור הגרעיני בעיראק ("מבצע אופרה") ביוני 1981.
ב־15 בספטמבר 1982 השתתף שמיר בישיבת הממשלה שאישרה את כניסת הפלאנגות הנוצריות למחנות הפליטים הפלסטינים בביירות, לאחר רציחתו של נשיא לבנון ומנהיג הפלנגות בשיר ג'ומייל. עם כניסתם למחנות חוללו הפלנגות את טבח סברה ושתילה. שמיר נקרא להעיד בפני ועדת כהן, שחקרה את הטבח, ונמנה עם האישים שהוזהרו על ידי הוועדה בנובמבר 1982 כי הם עלולים להיפגע מדו"ח הוועדה (בנוסף לשמיר הוזהרו גם מנחם בגין, אריאל שרון ורפאל איתן). הוועדה מצאה כי שמיר ידע על הטבח משלב מוקדם, אך לא פעל על מנת לאמת את המידע או ליידע גורמים אחרים. בסופו של דבר ננזף שמיר, אך לא נמצא כי יש לנקוט כנגדו בצעדים אישיים. שמיר המשיך לכהן כשר החוץ.
כמו כן, כשר חוץ, חיזק שמיר את היחסים עם מדינות הגוש הקומוניסטי[44]. כהונתו כשר החוץ ידעה עלייה הדרגתית בהכרה של סין העממית בריבונות ישראל וקידום הסדר יחסים הדרגתי עם מדינות רבות ברחבי העולם להעלאת מעמדה של ישראל ביחס לקהילה הבינלאומית. בהמשך, בתקופתו כראש ממשלה, קידום הסדרים דיפלומטיים אלו הבשיל להסדרת יחסים דיפלומטים תקינים עם מספר מעצמות אזוריות ברחבי העולם (כולל הסדר יחסי ישראל–סין[45], יחסי הודו–ישראל[46] ויחסי ברית המועצות–ישראל שבהמשך הפכו ליחסי ישראל–רוסיה).
ב־28 באוגוסט 1983, במהלך ישיבת ממשלה, הודיע לפתע מנחם בגין כי אינו יכול עוד להמשיך בתפקידו כראש הממשלה. שני המועמדים העיקריים לתפקיד זה היו שמיר ודוד לוי. לוי הכריז לעבר בגין "יש לך יורש", והתכוון לעצמו. שמיר ניסה לנהל משא ומתן עם לוי והציע לו תפקיד של סגן ראש הממשלה עם סמכויות מורחבות, אך לוי העדיף את ההתמודדות על תפקיד ראש המפלגה וראש הממשלה במרכז הליכוד. שמיר זכה בהתמודדות במרכז המפלגה ב-59% מן הקולות, והנשיאחיים הרצוג הטיל עליו את הרכבת הממשלה החדשה. ב-10 באוקטובר 1983 היה שמיר לראש הממשלה השביעי של מדינת ישראל. שמיר השאיר בידיו את תיק החוץ, שבו החזיק בממשלת בגין.
שמיר קיבל לידיו מדינה הנתונה במשבר עמוק – ביטחוני, כלכלי וחברתי. המיתון העמוק היה תוצאה של משבר עולמי ושל המדיניות הכלכלית השגויה של שר האוצריורם ארידור. צה"ל היה עדיין עמוק בתוך לבנון (אם כי בתחילת ספטמבר 1983 נסוג מהרי השוף). החברה הייתה מקוטבת על רקע מלחמה זו בין הגושים הפוליטיים, קיטוב שבא לידי ביטוי שיא ברצח אמיל גרינצוויג, איש "שלום עכשיו".
פעולתו הראשונה של שמיר כראש ממשלה הייתה פיחות עמוק בערך השקל בשיעור של כ-23%, וזאת לאחר ישיבת ממשלה דרמטית שנמשכה שעות רבות. הפיחות החד בערך השקל ומערכת שיווק אגרסיבית של הבנקים הביאו לכך שהבנקים לא יכלו להמשיך לווסת את שערי מניותיהם. החשש כי המניות – וביחד עמן המערכת הכלכלית בישראל – ייפלו, וחסכונותיו של הציבור יאבדו, הביא את הממשלה להודיע כי תשלם לציבור מחיר מינימלי עבור המניות שברשותו. המסחר בבורסה הופסק לתקופה של אחד עשר ימים. כאשר מניות הבנקים, שהיו אחד ממוקדי ההשקעה העיקריים של הציבור, איבדו את המשיכה שלהן, פנה הציבור אל הדולר. ב־13 באוקטובר 1983 נחשפה תוכניתו של שר האוצר יורם ארידור להפוך את הדולר להילך חוקי בישראל.
שמיר התנגד לתוכנית הדולריזציה מחשש שהיא תגביל את הריבונות של ישראל בתחום החוץ[47]. לפיכך בלם שמיר את המשך הדיונים בתוך הממשלה על התוכנית אך חשיפתה בדרך הדלפתה לתקשורת בטרם זמנה הביאה להתפטרות ארידור, ולהצבת יגאל כהן אורגד במקומו. כאשר נפתח מחדש המסחר בבורסה החלו ירידות שערים קיצוניות, שאילצו את הממשלה לרכוש את מניות הבנקים מן הציבור במחיר שאותו התחייבה לשלם. לשם כך היה צורך בהדפסת כספים נרחבת, והאינפלציה יצאה משליטה. מדד חודש אוקטובר 1983 עלה ב-21.1%.
בלבנון המשיך צה"ל להסתבך. ב־4 בנובמבר 1983 אירע "אסון צור השני", שבו פוצץ מחבל מתאבד את בניין הממשל בצור; באירוע נהרגו 60 איש, מתוכם 28 חיילי צה"ל ושוטרי משמר הגבול. באירוע דומה ב־23 באוקטובר התפוצצה משאית תופת במפקדת הנחתים האמריקנים בביירות, והרגה כ־150 חיילים אמריקאים, דבר שהביא לנסיגת כוחות צרפת וארצות הברית מלבנון. ההתנגדות לצה"ל בלבנון התחזקה, ושהיית צה"ל בקו האוואלי גבתה מחיר דמים יומיומי. בעסקת חילופי שבויים כואבת הוחלפו 4,700 מחבלים ואסירים ביטחוניים כנגד שישה חיילי נח"ל שהיו בשבי אש"ף.
ב־6 בדצמבר 1983 התפוצץ מטען חבלה באוטובוס בירושלים וגבה שישה הרוגים ועשרות פצועים. ב־12 באפריל 1984 השתלטו מחבלים על אוטובוס בקו 300 בדרכו מתל אביב לאשקלון (פרשת קו 300). במאי 1984 חשף העיתון "חדשות" את העובדה כי המחבלים נותרו בחיים לאחר החטיפה, והביא צילום שצילם אלכס ליבק, שהראה את המחבלים בחיים; כעבור זמן התברר כי אהוד יתום, איש שירות הביטחון הכללי, הרג שני מחבלים שנתפסו בעודם חיים בפעולת החילוץ של האוטובוס, וזאת בהוראת ראש שירות הביטחון הכללי, אברהם שלום. תגובתו של שמיר הייתה מינוי ועדת בירור פנימית ("ועדת זורע"), ובריאיון לעיתונות הודיע "הייתה חריגה – זה לא יישנה". בפועל שיבשו אנשי שב"כ את החקירה, וניסו להטיל את האשמה בהריגת המחבלים על תת-אלוףיצחק מרדכי. פרשה זו הביאה למשברים חמורים בתקופת כהונתו השנייה של שמיר בראשות הממשלה.
על רקע כל אלו, והתחושה הקשה ששררה בארץ, נראה היה כי סיכוייו של שמיר לזכות בתפקיד לאחר הבחירות לכנסת האחת עשרה קלושים, וכי מועמד המערך, שמעון פרס, יהיה לראש הממשלה הבא. שמיר הצליח להגיע להבנה עם דוד לוי, שנמנע מלהתמודד על מועמדות הליכוד בבחירות, אך אריאל שרון, שלא נחשב לאיום ממשי, הודיע במפתיע על התמודדותו. בהתמודדות שנערכה במרכז הליכוד זכה שמיר ב-59% בעוד שרון זכה ב-41% – הישג שהותיר את ראש הממשלה, כדבריו, "נדהם".
ככלל, ממשלתו הראשונה של שמיר התאפיינה בחוסר יציבות פוליטית. הקואליציה הצרה שהקים לא צלחה את כל ימי הכנסת העשירית, ולא עלה בידה לטפל בבעיות היסוד שרבצו לפתחה. מפלגת תמ"י העלתה הצעת חוק לפיזור הכנסת, אליה הצטרף המערך, ובחירות נקבעו לחודש יולי 1984.[3]
על אף שרבים צפו את ניצחונו הגורף של המערך בבחירות לכנסת האחת עשרה, הצליח שמיר לצמצם את הירידה הצפויה של הליכוד בבחירות מ-48 מנדטים להישג של 41 מנדטים. הישג זה הושפע בין לבין מהפתעת הבחירות שהעניק שמיר בעת העימות מול פרס, כאשר הביע תמיכה בהקמה של ממשלת אחדות לאומית לאחר הבחירות, לנוכח המשברים הרבים שמולם עמדה המדינה, בהם האינפלציה, המצב בבוץ הלבנוני ועוד[48].
הישג של הליכוד הוביל לחלוקת הכנסת 60:60 בין הגושים, ומכאן ששמעון פרס לא הצליח להקים ממשלת שמאל צרה, והסיעות הדתיות לא רצו להצטרף לממשלה בראשותו, אלא אם יצטרף אליה גם הליכוד. בסופם של מגעים ארוכים, ולאחר שהנשיא חיים הרצוג הטיל על פרס להרכיב ממשלה. פרס כשל בניסיונו להרכיב ממשלה, ובתיווך חיים הרצוג עצמו בצעד חסר תקדים, הצליח להביא להסדר שלפיו ישמש פרס שנתיים בראשות הממשלה, ושנתיים ישמש שמיר בתפקיד. בפעם הראשונה מאז עלה הליכוד לשלטון הוקמה ממשלת אחדות לאומית, שנשענה על רוב מוצק של 97 חברי כנסת. יצחק רבין היה בממשלה זו לשר הביטחון למשך כל התקופה, יצחק מודעי לשר האוצר, ואילו שמיר החל את דרכו כשר החוץ וממלא מקום ראש הממשלה, לפי הסכם רוטציה שקבע כי בשנת 1986 יתפטר שמעון פרס, ימליץ על יצחק שמיר בפני הנשיא, וזה יקים ממשלה בעלת הרכב כמעט זהה עם שמעון פרס כשר חוץ[49].
בפני הממשלה החדשה עמדו שני אתגרים עיקריים, שבסופו של דבר הושגו היעדים שהוצבו לגביהם. האתגר הכלכלי, דהיינו הדברת האינפלציה וייצוב המשק, ויציאתו של צה"ל ממרכז לבנון. תוכנית הייצוב הכלכלית של 1985 הביאה לבלימת האינפלציה, שהיוותה סכנה של ממש למשק הישראלי וליציבותה של מדינת ישראל. תוכניתו של יצחק רבין לסגת לקו שכונה "רצועת הביטחון" בלבנון, הובאה לאישור הממשלה בינואר 1985. שמיר היה בין המתנגדים לנסיגה, והצביע כנגדה בממשלה, כמו גם כל שאר שרי הליכוד. על אף התנגדותו של שמיר, הנסיגה אושרה בממשלה, בוצעה בשלושה שלבים והסתיימה ביוני 1985.
בצעד מעורר מחלוקת החליטה הממשלה במאי 1985, בתמיכת שמיר, על "עסקת ג'יבריל", שבמסגרתה שוחררו 1,150 מחבלים תמורת שלושה חיילים שהוחזקו על ידי ארגון הטרור של אחמד ג'יבריל. שמיר טען כי "לא יעלה על הדעת שמחבלים רוצחים ישוחררו ויהודים שפעלו נגדם יישארו בכלא", ותבע את שחרור אסירי המחתרת היהודית. בצעד יוצא דופן תמך שמיר בהצעת חוק פרטית לשחרור אסירי המחתרת, שנדחתה על ידי הכנסת ביולי 1987, לאחר ששר המשפטיםאברהם שריר התנגד לה. בסופו של דבר קוצרו בצורה משמעותית עונשי המאסר של אסירי המחתרת.
עוד ב-1985 עמד שמיר בראש משלחת ישראלית להיפגש עם מקביליו שרי החוץ האירופיים בלוקסמבורג לתיאום הסדרי מסחר עבור מניעת פגיעה בשוק היצוא החקלאי הישראלי לנוכח כניסתה של ספרד, יצרנית חקלאות משמעותית, אל הקהילה הכלכלית האירופית[50]. באוקטובר 1985 היה שמיר בין המחליטים על הפצצת מפקדות אש"ף בתוניס (מבצע רגל עץ) כתגובה למעשה טרור שבו נרצחו ישראלים בנמל לרנקה בקפריסין[51]. שיתוף הפעולה בין שמיר ופרס הביא להישגים נוספים בתקופה זו, שהחשוב שבהם הוא העלאת יהודי אתיופיה במסגרת מבצע משה, וכן כינון יחסים רשמיים עם מרוקו, שהוכרז בביקור מפתיע של שמעון פרס במרוקו ביולי 1986.
שמיר היה מעורב בפרשת איראן–קונטראס במסגרתה תמך ביוזמתו של פרס לתיווך ישראלי במגעים בין גורמי הנהגה מתונים באיראן וחזבאללה לבין ממשל רייגן בבית הלבן. העסקה נבנתה כך שישראל מכרה נשק לאיראן, באישור אמריקאי, ובתמורה שחרר חזבאללה בלבנוןבני ערובה אמריקאים שהחזיק. התשלום שהתקבל מאיראן תמורת הנשק, בניכוי הוצאות ועמלות, הועבר לממשל האמריקאי מבלי שנרשם בספרים. כך יכול היה הממשל להשתמש בכסף זה ללא פיקוח או ידיעה של הקונגרס למימון המורדים במשטר הסנדיניסטי בניקרגואה (הקונטראס), שהואשם על ידי הנשיא רונלד רייגן בתמיכה במרידות קומוניסטיות במרכז אמריקה[52]. המגעים תחילה נערכו ביוזמתו של היועץ לביטחון לאומי האמריקאי, רוברט מקפרלן, אך שמיר ופרס טענו כי על מקפרלן ליידע את מזכיר המדינה ג'ורג' שולץ בנעשה[53]. מקפרלן יידע את שולץ רק לאחר קבלת הוראה ישירה מהנשיא רייגן. כל הפרשה הייתה למעשה לשיתוף פעולה ישראלי עם הממשל האמריקאי שפעל מאחורי גבו של הקונגרס במהלך בלתי חוקי. זעם ציבורי רב פרץ נגד הממשל האמריקאי בעקבות דליפת המגעים לתקשורת אך יחסיה של ארצות הברית עם ישראל כמעט שלא נפגעו.
ממשלת האחדות סבלה מקרעים פנימיים, והיחסים המתוחים בין מרכיביה היו לשם דבר. לאחר הסדר תוכנית הייצוב הכלכלית ויציאתה לפועל, פרצה יריבות מרה בין ראש הממשלה פרס לשר האוצר מודעי לאחר שהאחרון כינה את פרס "ראש ממשלה מעופף", ובעקבותיה פרס פיטר את מודעי. שמיר תמך במודעי והיה חשש כי ממשלת האחדות תתפרק בעקבות היריבות הקיימת[54]. שמיר הציע שיצליב את תפקידו עם מודעי עד להסכם הרוטציה, אך פרס סירב לקבל את האופציה. על בסיס ההסכם הקואליציוני הקיים, היה על שר האוצר להיות חבר הליכוד, ומתוך כך מינה פרס לתפקיד את משה נסים, שביצע החלפה עם מודעי בתפקידו כשר המשפטים[55].
גם בצמרת הליכוד היו היחסים מתוחים. ועידת התנועה במרץ 1986 התפוצצה לאחר ששמיר התייחס למקורבי דוד לוי כ"חבורת פושעים"[56]. בנובמבר השלימו השניים ב"סולחה" מתוקשרת, אך זאת למראית עין בלבד. המתיחות בין לוי ושמיר תוסיף לפצל את הליכוד עד ל"נאום הקופים" של לוי בשנת 1992, שבו טען כי שמיר ואנשיו רואים בו "קוף שזה עתה ירד מן העצים".
על אף שרבים קראו לו שלא לעשות כן, ולאחר מספר ימי מתח שלוו במשברים קואליציוניים ובהכרזות סותרות, עמד שמעון פרס בהבטחתו, וב-20 באוקטובר1986 התפטר מתפקיד ראש הממשלה, על מנת להעביר לשמיר את ראשות הממשלה. בממשלתו החדשה של שמיר מונה פרס לשר החוץ. מתוך המערך היה רבין המתנגד העיקרי לפירוק הממשלה. עם מינויו של שמיר לראש ממשלה, הוא צירף את רבין להיות יחד איתו ועם פרס ב"מועדון ראשי הממשלה" ("הטרויקה"), שעל בסיסו כל ההכרעות המרכזיות צריכות להתקבל על ידי שלושת השרים הבכירים, פרס, רבין ושמיר[57].
לאחר השלמת הנסיגה מלבנון והדברת האינפלציה, שהיו למטרותיה העיקריות של הממשלה בשנתיים הראשונות לקיומה, עמד על הפרק הסדר עתידם של יהודה שומרון ועזה שהוחזקו בידי ישראל מאז מלחמת ששת הימים. אך פרס ושמיר החזיקו בדעות קוטביות לגבי קידום התהליכים המדיניים בעניין זה.
בשעת חטיפת אוטובוס קו 300 שהחלה את פרשת טיוח הרג המחבלים, היה שמיר בפגישה של מרכז תנועת החרות לקראת הבחירות לכנסת ה-11 ולא היה מעורב בעניין. לאחר האירוע, דיווח לו ראש השב"כ ששני מחבלים נהרגו במהלך ההשתלטות ושניים נהרגו בדרך לבית החולים ושמיר לא חקר מעבר לכך. לאורך כל הדרך, החל מהפרסומים בתקשורת לאחר החטיפה, דרך דיווחו של ראובן חזק לשמעון פרס באוקטובר 1985, וכלה בדרישה של יצחק זמיר לפתוח בחקירה, התנגד שמיר לחקירת הנושא כי סבר שהדבר יזיק לשב"כ[58]. ב-1986, כאשר היועץ המשפטי לממשלה יצחק זמיר ביקש לחקור את הנושא, העבירו שמיר ופרס את התיק לטיפול המשטרה, דבר שהביא לפיטוריו למעשה של זמיר (אף שהוצגו כהתפטרות). לאחר שהפרשה התפרסמה, תמך שמיר במתן חנינה לאנשי השב"כ שהיו מעורבים בהריגה ובחיפוי. שמיר כינה את הפרשה "הבעיה הקשה והעקרונית ביותר מאז קום המדינה"[59].
ראש השב"כ, אברהם שלום, טען שפעל בסמכות וברשות ושקיבל אישור למעשיו משמיר. לטענתו, מספר חודשים לפני חטיפת האוטובוס, בנובמבר 1983, שוחח עם שמיר על מה שיש לעשות במחבלים במקרה של חטיפה או פיגוע מיקוח, ושמיר הורה לו לא לתת למחבלים לצאת חיים מפיגוע מיקוח. כן טען שלום שלאחר הריגת המחבלים הוא דיווח על כך לשמיר וקיבל ממנו אישור לחיפוי שנעשה בוועדת זורע. שמיר הכחיש את הטענות הללו ב-24 ביוני 1986 בעת הכנת בקשת החנינה לאנשי השב"כ, אך למרות זאת המילים "ברשות ובסמכות" נכללו בבקשת החנינה. הטענות נבדקו על ידי צוות חקירה של משרד המשפטים, שכלל את יצחק אליאסוף, יהודית קרפ ואת עדנה ארבל, ובדו"ח בנושא שפורסם ב־29 בדצמבר 1986 קיבל צוות החקירה את גרסתו של שמיר. בדו"ח נקבע שלא נמצאה תמיכה לגרסתו של שלום, בעוד שגרסתו של שמיר נתמכה חלקית מאנשים שונים, וכן שנמצאו תמיהות בגרסתו של ראש השב"כ[60]. כן נקבע שלא ניתן לבסס האשמה על עד יחיד שנתן הוראה לשבש מהלכי חקירה[61]. לימים שבחה יהודית קרפ את שמיר על גישתו הממלכתית של שמיר, שהסכים להחקר על ידי ועדת אליאסף, שיתף איתה פעולה באופן מלא, לא הוציא את הדברים לתקשורת וסירב לפגוע בשב"כ גם במחיר פגיעה בהתגוננותו מההאשמה שהוטחה בו[62].
משבר נוסף אירע כאשר התברר כי המשך פיתוח מטוס הקרב "לביא" יעמיס על המדינה נטל תקציבי שלא תוכל לשאתו. באוגוסט 1987 החליטה הממשלה על ביטול הפרויקט, זאת לאחר דיונים סוערים והפגנות סוערות של עובדי התעשייה האווירית. שמיר עמד בלחצים חמורים, כאשר יורשו המיועד וחברו לדעה, משה ארנס, עמד בראש התומכים בפרויקט, ומולו עמד הלחץ האמריקאי, כאשר האמריקאים חששו כי המטוס יתחרה בתוצרת האמריקנית, בעיקר לנוכח קרבתו למטוס הקרב ג'נרל דיינמיקס F-16 פייטינג פלקון[63], וכן העובדה כי צה"ל, משיקוליו הוא, הפחית בהרבה את כמות המטוסים שהיה בדעתו לרכוש. על אף שהדבר נגד כמה מגישותיו הבסיסיות של שמיר, הוא עמד אחרי החלטת הממשלה לבטל את תוכנית הלביא, החלטה שהתקבלה ברוב של קול אחד, אך התוצאה הייתה התפטרותו של ארנס מן הממשלה[64]. לאחר פיטורי יותר מ-4,000 עובדים, הוא הרגיע את עובדי התעשייה האווירית השובתים בהבטחות לגבי "חלופות הלביא" – עבודות שתוקצבו בכספי הפיצויים שהתקבלו מארצות הברית[65].
פרשה נוספת שלה נדרש שמיר הייתה "פרשת פולארד" שהחלה עוד בכהונתו הראשונה כראש ממשלה. בנובמבר 1985 נעצר בארצות הבריתיונתן פולארד, עובד המודיעין של הצי שריגל לטובת ישראל. הפרשה הביאה למשבר ביחסי ישראל–ארצות הברית, אך משבר זה לא התממש בדמות פעולות של הממשל נגד ישראל, עקב הערכת חשיבותה האסטרטגית בידי ממשל רייגן. מה כן המשבר גרם לטינה ארוכת שנים של ישראל בקרב אנשי קהילת המודיעין האמריקאית[66]. ועדת חקירה בראשות יהושע רוטנשטרייך ואבא אבן קבעה במאי 1987 כי לממשלה אחריות קולקטיבית לעניין זה, אך לא הסיקה מסקנות אישיות כלפי אף אחד מהמכהנים בממשלה.
ראש הממשלה יצחק שמיר לוחץ יד לשחקן הכדורסל מיקי ברקוביץ', בקבלת פנים לכבוד מכבי תל אביב במלון דן בתל אביב, 7 באפריל 1987.
בשנים אלה ניהל שר החוץ שמעון פרס משא ומתן עם מדינות ערב בניסיון להגיע להסדר מדיני. ניסיונותיו של פרס נבלמו על ידי שמיר. עוד בנובמבר 1985 טענו אישים בימין כי פרס נפגש עם חוסיין, מלך ירדן, והגיע עמו להסכמות. באפריל 1987 התפרסם כי פרס נפגש עם חוסיין והגיע להסכמות (שכונו "הסכם לונדון") שכללו כינוס ועידה בינלאומית ומשא ומתן ישיר בין הצדדים, שבסופו של דבר יביא לקבלת אחריות ירדנית על יהודה והשומרון. לשמיר הייתה השפעה רבה על חברי הממשלה ולא היה סביר שהוא יאפשר לפרס לגייס רוב שיצביע בעד הסכם שלא תואם עם שמיר ואף לא הובא לידיעתו באופן רשמי. לבסוף התאפשר המשך כהונת הממשלה מתוך הבנה שבשתיקה באשר להסכם. שמיר טען כי מכיוון שההסכם לא הובא לממשלה אין להתחשב בו, ואילו פרס טען כי מכיוון שהממשלה ידעה על ההסכם אך מעולם לא דחתה אותו, הוא חופשי לפעול על פיו.
בפועל נמשך הסטטוס קוו המדיני. בהמשך קידם פרס יוזמת שלום של מזכיר המדינה האמריקאי ג'ורג' שולץ שדמתה להסכם לונדון באופיה, מכיוון שקראה לכינוס ועידה בינלאומית עם בוררים עבור שני הצדדים בסכסוך הישראלי-ערבי. שמיר סירב לקבל כל משא ומתן עקיף וכל ועידה בינלאומית שתיערך דרך מתווכים, ובעבור יוזמת שלום קבע תנאי מקדים של משא ומתן ישיר בין ישראל ונציגי ארצות ערב[67]. במהלך 1987 הלך והידרדר המצב הביטחוני ביהודה ושומרון וחבל עזה, ובראשית יוני הביאו התפרעויות המוניות, שבאו במלאת 20 שנה למלחמת ששת הימים ולשליטה הישראלית ביהודה ושומרון וחבל עזה, לנפגעים בקרב האוכלוסייה הפלסטינית ולחיכוכים עם חיילי צה"ל ומתנחלים. בעקבות ההתפרעויות ערך צה"ל גל מעצרים, אך לא חל שינוי של ממש בחשיבה המדינית או בהיערכות הצבאית.
האינתיפאדה הייתה בגדר הפתעה לדרג הצבאי ולדרג המדיני. שמיר ושר הביטחון יצחק רבין הנהיגו שורת צעדים, שכונו "מדיניות היד חזקה", בניסיון לבלום את האינתיפאדה. עשרות פלסטינים נהרגו בחודש הראשון להתקוממות[68]. תחנות טלוויזיה ברחבי העולם שידרו תמונות של חיילים ישראלים חמושים המתמודדים נגד ילדים ונשים, ומכים עצירים באלות. גל מחאות כנגד מדינת ישראל התעורר בעולם.
במרץ 1988 התפרסמה תוכניתו של מזכיר המדינה האמריקאי ג'ורג' שולץ שלפיה תתכנס ועידה בינלאומית שתהיה לה סמכות לכפות החלטות על המשתתפים בה, וכי במהלכה יתקיים משא ומתן ישיר בין הישראלים ובין משלחת ירדנית-פלסטינית. על אף שפרס לחץ למתן תשובה חיובית למסמך, מנע שמיר כל דיון במסמך.
כצעד מעשי לדיכוי האינתיפאדה, אישרה הממשלה בראשות שמיר את מבצע הצגת תכלית[69], שמטרתו התנקשות בחיי אבו ג'יהאד, שנועדה לגדוע את מה שנראה כיד המכוונת את האינתיפאדה מתוניס, שם ישב מרכז אש"ף באותן השנים. חרף הצעדים הקשים שננקטו, וחרף ההתנקשות באבו ג'יהאד ב־16 באפריל 1988[70], לא הצליח צה"ל להפסיק את האינתיפאדה, אשר הפכה משורה של הפגנות עממיות לסדרת פיגועי טרור.
ההתקוממות רחבת ההיקף לא שינתה את תפיסתו הבסיסית של שמיר ביחס לפלסטינים: לשיטתו, הפיגועים שהתפשטו אל מעבר לקו הירוק היו הוכחה נוספת לכך שהסכסוך לא נסב על טריטוריה אלא על עצם זכותה של ישראל להתקיים.[3]
ב־1 בנובמבר 1988 התקיימו הבחירות לכנסת השתים עשרה. לאחר הבחירות הסתבר כי לליכוד, מפלגות הימין והדתיים היה רוב של 65 מנדטים; אך שמיר נתקל בקשיים בהרכבת הממשלה. החרדים העלו דרישות קיצוניות, ושמיר חש בנוח במסגרת ממשלת אחדות לאומית. לבסוף התגבשה ממשלת אחדות בהנהגתו, שבה היה שמיר ראש הממשלה למשך כל תקופת כהונתה, בעוד שמעון פרס היה שר האוצר וממלא מקום ראש הממשלה, ויצחק רבין המשיך לכהן כשר הביטחון. למרות חילוקי הדעות ששררו ביניהם, אם באופן בסיסי בשל השתייכותם למפלגות פוליטיות יריבות ואם לגבי עניינים אקטואליים שונים, שרר אמון אישי הדדי בין שמיר ובין רבין - שניים שרבו הסיפורים על היותם מסוגרים וחשדניים באופיים - בניגוד ליחסי האיבה והאי-אמון ששררו בין רבין ובין פרס.
בינואר 1989 הציג משה ארנס, שכיהן בממשלה זו כשר החוץ, "תוכנית שלום" בפני שר החוץ שולץ, שעיקרה משא ומתן עם מדינות ערב, ללא השתתפות אש"ף, על בסיס הסכמי קמפ דייוויד. יצחק רבין הציג תוכנית משלו, שעיקרה הגעה לרגיעה באינתיפאדה, ולאחר מספר חודשים קיום בחירות בשטחים שלאחריהן תפתח המנהיגות הנבחרת במשא ומתן עם ישראל שיוביל לאוטונומיה. שמיר, שהיה ראש ממשלה שהייתה כמעט משותקת בנושא המדיני בשל הפיצול הפנימי בה, לא ניסה לקדם אף אחת מהתוכניות הללו, וסייע להן לדעוך במהירות.
בנובמבר 1988 נבחרנשיא חדש בארצות הברית – ג'ורג' הרברט ווקר בוש. הממשל החדש בארצות הברית, שנכנס לתפקידו במקביל לתחילת פעולת ממשלת שמיר השלישית, הונהג על ידי מזכיר המדינה הפעלתן ג'יימס בייקר, שהכריז כי יש לשאת ולתת עם אש"ף וכי "על ישראל לוותר על החזון הלא-מציאותי של ארץ ישראל הגדולה". במאי 1989 אישרה הממשלה תוכנית שנקראה "תוכנית שמיר רבין", שכללה את הנקודות הבאות: חיזוק היחסים בין מצרים לישראל, כינון שלום בין ישראל לשאר מדינות ערב, פתרון בעיית הפליטים, וקיום בחירות בשטחים לבחירת נציגות פלסטינית שתנהל עם ישראל משא ומתן. חיזוק לתוכנית נתן נשיא מצריםחוסני מובארכ בספטמבר 1989. רבין בירך את תוכניתו של הנשיא המצרי, שכללה שלבים מעשיים לתחילת המשא ומתן, אך שמיר דחה אותה, והזהיר כי יפרק את ממשלת האחדות. בפגישה בקהיר עם רבין, שבה הציג את תוכניתו הצהיר מובארכ: "לא הזמנתי את שמיר כי נפגעתי ממנו והוא נפגע ממני". בדצמבר 1989 פרסם מזכיר המדינה בייקר, בהסתמך על יוזמת מובארכ, "חמש נקודות" להמשך המשא ומתן.
פעולתו של בייקר הביאה למשבר קואליציוני. בבסיס המשבר הייתה דרישתו של בייקר כי ישראל תקיים משא ומתן עם נציגות של התושבים הערבים של יהודה ושומרון וחבל עזה, כאשר עמדת הליכוד הייתה כי ערביי מזרח ירושלים לא יוכלו להשתתף בבחירות בשטחים ובתהליך המדיני. גישתו הבסיסית של שמיר הייתה מנוגדת לכל הסדר שיביא לפשרה טריטוריאלית, אך באותה עת קמה לו בתוך מפלגתו התנגדות מימין; דוד לוי, יצחק מודעי ואריאל שרון (שכונו יחדיו "החישוקאים") חברו נגדו, וקבעו קווים אדומים למשא ומתן, שאותם אסור לשמיר לעבור. קווים אלו לא אפשרו התקדמות, אף לוּ היה שמיר חפץ בה.
לאחר מגעים ולחצים ממושכים מבית ומחוץ, שמיר, בשיתוף פעולה הדוק עם רבין, קידם את "תוכנית שמיר" (לעיתים קרויה "יוזמת שמיר־רבין") שאושרה בממשלה ולפיה: יחוזקו המגעים עם מדינות העולם הערבי בכלל ויחסי ישראל–מצרים הקיימים בפרט, ולמען קידום מגעים להסדר ביש"ע יתקיימו בחירות בשטחים לבחירת נציגות פלסטינית, שתנהל עם ישראל משא ומתן על האוטונומיה. לפי ההסכם מדינת ישראל מחויבת לקידום מגעים לשלום אזורי על בסיס תוואי הסכמי קמפ דייוויד הקיימים[71]. בתוך הליכוד נפלגה התמיכה וההתנגדות לתוכנית בעיקר סביב שאלת המעורבות של ערביי מזרח ירושלים בבחירות כמו גם האפשרות לקיים בחירות שכאלו בשטחים במהלכה של האינתיפאדה.
יחסי שמיר-שרון, שזמן רב היו קודרים, התקררו עוד יותר, כאשר ראש הממשלה סירב לשתף את שרון במגעים הסודיים שניהל לצד שר החוץ ארנס בטענה כי שרון ידליף חומר לתקשורת על המגעים[72]. בקרב תומכי שמיר עלתה הערכה כי פיטורי שרון יובילו לנפילת "החישוקאים". שמיר חשש מפני פילוג הליכוד ומפני פעילותו האפשרית של שרון מחוץ לפיקוחו בתוך הממשלה ועל כן החליט להבליג. בשביל להמשיך ולקדם את המשא ומתן להסדר מדיני נדרש שמיר להשיג רוב תומכים במשאל בקרב חברי מפלגתו. לקראת הוועידה שבה נועדה להיערך ההצבעה, שרון חיבל במערכת ההגברה ובמיקרופונים באולם הכינוס של הוועדה.
בוועידה הסוערת של הליכוד, שנערכה ב־12 בפברואר 1990 ב'גני התערוכה' בתל אביב, הודיע שרון על התפטרותו מהממשלה, במהלך שהפתיע את המון חברי הליכוד כמו גם את מקורביו לוי ומודעי. לאחר מכן, ברגע ששמיר הציג את הצעתו להצבעת מחטף, שרון השתלט על המיקרופונים כשהוא צועק "מי בעד חיסול הטרור, ירים את ידו, מי בעד שיתוף ערביי מזרח ירושלים במשא ומתן ירים את ידו!" במשך שניות ארוכות זעקו שמיר ושרון לתוך המיקרופונים שלהם בניסיון להתגבר האחד על השני. כאוס נוצר ולא ניתן היה להבין מי מבין חברי התנועה תומך בשמיר ומי בשרון. בתוך כל הזעקות ניצל שמיר את המצב שלא אפשר הכרעה סדירה והכריז כי הצעתו התקבלה לסדר היום וכי הוועדה נסגרה[73]. בפועל, המטרה של שרון ותומכיו לערער את מנהיגותו של שמיר כשלה, מכיוון שהודות לבלגן שנוצר בתוך ההצבעה יכול היה שמיר לקדם את המשא ומתן להסדר ללא ההצבעה.
האירוע הזכור בשם "ליל המיקרופונים" נחשב לחיזיון מביש ולשפל מדרגה בהתנהלות הפוליטית. תנועת "החישוקאים" כשלה במטרתה לשים כבלים על רגליו של שמיר והלה מצידו המשיך במסע ומתן בעקיפת ההצבעה הסדירה. בהמשך הגדיר שמיר את המהלך נגד מנהיגותו בתוך שורות הליכוד כ"מרד" וטען כי: שלושת ה"חישוקאים", השרים שרון, לוי ומודעי, תקפו אותי בזעם רב, ועד היום אינני יודע על מה בדיוק יצא קצפם[74]."
יציבות הממשלה התדרדרה משמעותית לאחר שהתגלה כי עזר ויצמן, שהיה שר מטעם המערך, ניהל מגעים, בניגוד לחוק, עם אנשי אש"ף. החלטתו של שמיר לפטר בשל כך את ויצמן (שלא הועמד לדין בשל חסינותו כחבר הכנסת), הביאה למשבר חריף בממשלה ולמעשה לפירוקה. ויצמן, שהיה בעברו מנצי הליכוד והפך לסמן השמאלי של העבודה, ביצע אמנם צעד שלא היה מקובל על מרבית חבריו למפלגה, אך היחס שקיבל משמיר הראה לפרס כי בהרכב הנוכחי של הממשלה לא ניתן יהיה להביא לשינוי המדיני שבו חפץ, וכי אם ברצונו לבצע אותו עליו לפרק את מסגרת ממשלת האחדות.
מגעים חשאיים שניהל חיים רמון, איש מפלגת העבודה, עם אריה דרעי, איש ש"ס, הבשילו במרץ 1990 לכדי "התרגיל המסריח", שבו הפיל שמעון פרס את הממשלה בהצבעת אי אמון, על מנת להקים ממשלת שמאל-חרדים שתקדם את המשא ומתן, וזאת לאחר שהביא לפיטוריו על ידי שמיר עקב עמדותיו המדיניות. ברגע האחרון חזרו בהם רבים מחברי המפלגות הדתיות, ופרס נכשל בהרכבת הממשלה, פרס עשה אמנם ניסיון נוסף להקים ממשלה על ידי הבטחת תפקידים בממשלה ל"עריקים" מהליכוד אולם גם ניסיון זה נכשל. לאחר שלושה חודשים הצליח שמיר להרכיב ממשלת ימין-דתיים צרה, ומפלגת העבודה הייתה למפלגת אופוזיציה.
בינואר 1990 מודעי פרש מהליכוד, יחד עם ארבעה חברים נוספים מהמפלגה הליברלית והקים את "המפלגה לקידום הרעיון הציוני". בעקבות התרגיל המסריח, הוא נשא ונתן עם שמיר וקיבל שוב את תיק האוצר. בעת משא ומתן זה הדהים מודעי את הציבור, כאשר דרש ערבות כספית להבטחת מימוש ההסכם הקואליציוני עמו, דבר שהתפרש כחוסר אמון בהבטחה של ראש הממשלה שמיר.
האינתיפאדה הראשונה נמשכה. ב־14 במאי 1989 החליטה ממשלת ישראל על עריכת בחירות אזוריות ביהודה והשומרון, אולם החלטה זו לא מומשה. ב־6 ביולי 1989 אירע הפיגוע בקו 405, שבו מחבל דרדר את אוטובוסאגד קו 405 לתהום ליד קריית יערים ורצח 16 איש.
ב-26 באפריל 1988 נהרגו מפקד גדוד צבר של חטיבת גבעתי, סא"ל שמואל (שמוליק) אדיב, והגשש רמזי וחש במרדף אחר מחבלי חזבאללה בהר דב. בתגובה, ב-2–4 במאי 1988 יצא לפועל "מבצע חוק וסדר" במסגרתו פשטו כוחות צה"ל ובהם נח"ל, צנחנים ושריון, תחת פיקודו של אל"ם שאול מופז על בסיס מחבלי החזבאללה בעיירה מיידון שבדרום לבנון. 3 חיילי צה"ל נהרגו בפשיטה ונפצעו שבעה עשר חיילים נוספים. הפעולה הייתה הגדולה בהיקפה במבצעי צה"ל בלבנון מאז שלום הגליל. כ-50 מחבלי חזבאללה נהרגו בקרב, והמבנים והבונקרים ששימשו אותם נהרסו. כן נתפס שבוי אחד והושמדו כלי רכב ורכבי נ"מ. הייתה זו הפעולה הראשונה סוגה בקנה מידה רחב שביצע צה"ל נגד ארגון חזבאללה והיא הובילה לנסיגה משמעותית של מחבלים מטעם הארגון מפעולות נגד צה"ל על גבי רצועת הביטחון לתקופה[75].
במאי 1988 פרצה מלחמה בין אמל לחזבאללה על השליטה בדרום לבנון, התחרות סביב אותו מאגר מגויסים פוטנציאלי וחילוקי דעות שונים בין הארגונים. אמל שקיבל סיוע מסוריה, הצדיק את מאבקו בחזבאללה בטיעון שחזבאללה מנסה להשתלט על דרום לבנון ולהפוך אותה למדינת הלכהאיסלאמית שיעית נוסח איראן. הפסקת האש הראשונה שהושגה בין הארגונים בתיווך סוריה ואיראן ב-1989 במסגרת הסכם דמשק הופרה במהרה. אך לבסוף הושג ב-9 בנובמבר1990 הסכם דמשק השני, בו הובטחה חזרתו של חזבאללה לדרום לבנון. הסכם זה איפשר לחזבאללה להתקרב לסוריה ולהדק עמה את קשריו. במהלך המאבק הפנימי בין ארגוני הטרור בדרום לבנון, רוב האש של הארגונים הופנתה האחד נגד השני ולא נגד כוחות צה"ל ברצועת הביטחון.
ב-16 בפברואר 1992, הוצא לפועל מבצע "שעת לילה", סיכול ממוקד בחייו של מזכ"ל חזבאללה עבאס מוסאווי[76], שנעשה בהסכמתו המיידית של שמיר לתוכנית שגובשה בצה"ל לאחר איסוף נתונים בידי אגף המודיעין[77]. את מוסאווי ירש בהנהגת חזבאללה חסן נסראללה.
אל הכוחות האמריקניים שהצטברו במזרח התיכון במבצע "מגן המדבר", שעתיד היה להפוך לאחר מכן למבצע "סופה במדבר", הצטרפה קואליציה של מדינות ערב, בהן ערב הסעודית, סוריה, מצרים ומדינות נוספות. הסיכוי היחיד של סדאם להתנגד לכוח שנאסף כנגדו היה להביא לפירוד בין מרכיבי הקואליציה באמצעות יצירת קשר בין ארצות הברית וישראל, שימנע ממדינות כסוריה את ההשתתפות בקואליציה. מסיבה זו היה חשוב ביותר כי ישראל לא תצטרף לכוחות הקואליציה, ולא תגיב מבחינה צבאית כנגד כל פרובוקציה עיראקית, על מנת לשמור על שלמות הקואליציה ולאפשר פעולה צבאית משולבת בין מרכיביה.
בלילה שבין 16 בינואר ו־17 בינואר 1991 החלה המתקפה של כוחות הקואליציה האמריקנית. לילה אחד לאחר מכן החלה עיראק בתקיפת מדינת ישראל באמצעות טילי סקאד. על אף שבמשך כחודש, עד ל־25 בפברואר, נחתו 39 טילים עיראקים, נמנעה ישראל מלהגיב. מספר אנשים מתו כתוצאה בלתי ישירה כגון שימוש לא נכון במסכות גז או התקף לב, ואדם אחד נהרג מפגיעה ישירה. נזק רב נגרם לרכוש, וכ־300 אנשים נפצעו. למרות הפגיעה הפיזית המועטה יחסית של התקפות הטילים, היו להתקפות השפעה מורלית גדולה על האוכלוסייה, שהייתה נתונה לחרדה, דבר שבא לידי ביטוי בעזיבה של תושבים מהמרכז לנגב ולגליל. הבלבול שנגרם בליל הראשון של נפילת הטילים, היעדר התגובה של הממשלה והימנעות ראשיה מפנייה לציבור הוסיפו גם הם לחרדה. במהלך חודש זה עמד שמיר איתן כנגד לחצים של גורמים בממשלה ובצבא להגיב כנגד המתקפה העיראקית. סיסמתו הייתה כי ישראל תגיב במקום ובזמן שייראו נכונים לכך. בסופו של דבר ישראל לא הגיבה לירי הטילים מעיראק, ובכך לא סיכנה את הקואליציה שנוצרה כנגד סדאם חוסיין. מצד שני, לראשונה בתולדותיה לא הגיבה ישראל למתקפה על שטחה ולשחיקה בכוח ההרתעה שלה, ואפשרה לחיילים זרים, מפעילי טילי הפטריוט האמריקניים, לשהות על אדמתה לצורכי הגנתה.
עתה נאלץ שמיר להתמודד עם לחץ אמריקני בנקודה הרגישה ביותר. גישתו של שמיר העדיפה את הסטטוס קוו; ידועה אמרתו "הים הוא אותו הים והערבים הם אותם הערבים". אך לאחר מלחמת המפרץ השתנה המצב במזרח התיכון באופן דרמטי. ארצות הברית סברה כי שיתוף הפעולה בין מדינות ערב ובינה, כמו גם המהלומה שספג סדאם חוסיין, מהווים הזדמנות היסטורית לשינוי מהותי, ובלשונה "חלון הזדמנויות".
נשיא ארצות הברית ג'ורג' הרברט ווקר בוש ומזכיר המדינה ג'יימס בייקר החלו בלחץ מאסיבי. הימים היו ימי קליטת העלייה הגדולה מברית המועצות, וישראל נזקקה לסיוע כספי על מנת לקלוט את מאות אלפי העולים שהתדפקו על פתחה. ישראל ביקשה מארצות הברית ערבויות כספיות למימון קליטת העלייה. בנאום חריף שנשא בוש, ב-12 בספטמבר1991, תקף את שמיר, ודרש כי מפעל ההתנחלויות ביהודה ושומרון וחבל עזה ייעצר וכי ישראל תשתתף בוועידה בינלאומית לשלום, כתנאי למתן הערבויות. הייתה זו אחת מנקודות השפל הנמוכות ביותר שאליהן הגיעו יחסי ישראל-ארצות הברית מאז ומעולם. במהלך ביקוריו של מזכיר המדינה בייקר בארץ קיבל שמיר את פניו בהעלאת התנחלויות חדשות על הקרקע. אך לבסוף, לאחר שניסיון ליצור לחץ באמצעות הפעלת שדולה יהודית בקונגרס לא עלה יפה, הסכים שמיר להשתתף בוועידה בינלאומית שנקבע כי תתכנס במדריד ב־30 באוקטובר 1991, תוך התניה שהמשא מתן העיקרי לא יתנהל בה אלא בדיונים נפרדים מול כל מדינה בנפרד.
שמיר התנגד בחריפות לכינוסה של ועידת מדריד, בשל חששותיו מלחץ בינלאומי על ישראל (כפי שהיה בוועידת ז'נבה לאחר מלחמת יום הכיפורים), אך הוא נאלץ לוותר בנקודה זו, ולהצטרף אל הוועידה, לקול מחאות אנשי הימין. הוועידה, שאליה הגיע שמיר כשהוא מלווה באנשי ימין מובהקים מן הליכוד כעוזי לנדאו ובנימין נתניהו, כללה בעיקר נאומים טקסיים, שכללו אף חילופי מהלומות מילוליות (הנציג הסורי פארוק א-שרע קרא לשמיר "טרוריסט", וזה הגיב כי נאום הסורי הוא נאום "גבלס"), אך בסופה סוכם כי תיפתחנה בדצמבר שיחות דו-צדדיות בוושינגטון. במהלך דיוני הוועידה התגלע ויכוח על הפרוצדורה בין הישראלים והפלסטינים: בעוד שהפלסטינים דרשו להציג עצמם כמשלחת נפרדת (בניגוד לסיכום המוקדם), ישראל התנגדה לכך. "שיחות מסדרון" הביאו לבסוף לפתרון הבעיה. על אף ששיחות אלו, שהתקיימו בוושינגטון בין משלחת ישראלית בראשותו של אליקים רובינשטיין ובין משלחת ירדנית-פלסטינית, לא הביאו להתקדמות של ממש, ראו אנשי הימין את מדינת ישראל כמתקדמת בדרך מסוכנת, וכמחאה על קיומן של השיחות פרשו "מולדת" ו"התחיה" מממשלת שמיר בינואר 1992, זאת לאחר ש"צומת" פרשה עוד קודם לכן, עקב חילוקי דעות בנושא החוק לבחירה ישירה של ראש הממשלה. פרישה זו הביאה להקדמת הבחירות.
ראש הממשלה שמיר מקבל את פניהם של עולים חדשים מאתיופיה.ראש הממשלה שמיר ביריד תעסוקה לעולים חדשים מברית המועצות וחיילים משוחררים בתל אביב.
במהלך ההתמודדות המדינית היה על שמיר להתמודד עם קליטת העלייה. נפילת מסך הברזל הביאה לגל עלייה גדול מברית המועצות, וישראל, בראשות שמיר, עשתה ככל יכולתה על מנת לספק דיור ותעסוקה למאות אלפי העולים. הקליטה הייתה קשה; אתרי קראוונים הוקמו על מנת לספק דיור זמני לעולים, רבים מהם אקדמאים שלא מצאו דרך להשתלב במקצועם בארץ. חלק מן האתרים הפכו למקבילה של המעברות משנות החמישים – מוקדים לאבטלה, מצוקה ופשע. עם זאת רבים נקלטו היטב ומצאו דיור ותעסוקה בארצם החדשה. ב־25 במאי 1991 נערך "מבצע שלמה", שבו הוטסו לארץ ארבעה עשר אלף מיהודי אתיופיה, לאחר שהגיעו ידיעות על מצבם הקשה ועל הסכנה לחייהם עקב אי היציבות הפוליטית במדינתם.
בקליטת גל עלייה זה נקטה ישראל מדיניות שונה לחלוטין מזו שהייתה נהוגה עד אז. במקום קליטה "מדורגת" דרך מנגנוני הקליטה, קיבלו העולים דמי קליטה, ולאחר מכן עודדו אותם לנסות ולהיקלט בכוחות עצמם. יש הסבורים שדרך הקליטה הזו הייתה המוצלחת ביותר, ואפשרה לישראל לקלוט תוספת של כעשרים אחוז למספר התושבים באופן מוצלח יותר מזה שבו נקלטו עליות קודמות.
עם זאת, ככל שהתקרבו הבחירות, הפך מצבו של הליכוד ומצבו של שמיר לקשה יותר. תופעה חדשה של פיגועי סכינאות גרמה לערעור תחושת הביטחון האישי. לאחר רצח הנערה הלנה ראפ בבת ים ב־24 במאי 1992 יצאו לרחובות אלפי אנשים בהפגנות מחאה ספונטניות. נראה כי שמיר אובד עצות אל מול גל פיגועים זה, כאשר עקב תדמיתו הביטחונית של יצחק רבין, מועמד מפלגת העבודה לראשות הממשלה, נראה היה כי הוא האיש שבידו להביא לשינוי, אם בדרך ביטחונית, ואם בקידומו של משא ומתן מדיני. נראה כי לאווירה זו היה חלק ניכר בתוצאה הסופית של בחירות אלו.
שורה של פרשיות שחיתות שנחשפו אצל מקורבים לשלטון ולמפלגות הקואליציה (אם כי לא אצל שמיר באופן אישי), כמו גם התנהלותם המושחתת של חלק מן הפוליטיקאים במהלך המשא ומתן הקואליציוני (כך, למשל, הביאה דרישתו של יצחק מודעי לערבות בת עשרה מיליון דולר לכך שאם יצביע בעד הממשלה ימונה לשר האוצר, לשפל חדש ביחס הציבור אל הפוליטיקה), הביאו להצבעה על שינוי שיטת הממשל בישראל, אך השיטה החדשה נועדה להיכנס לתוקף החל מן הבחירות לכנסת הארבע עשרה בשנת 1996. הציבור, המזועזע אף מדו"ח חמור של מבקר המדינה, שחשף מינויים פוליטיים, התנהגות ראוותנית וגירעונות תקציביים, החל להשתמש בססמה "מושחתים – נמאסתם!".
הבחירות לכנסת השלוש עשרה עמדו בסימן משברים קשים בליכוד. אל מול מחנה "שמיר-ארנס" (ההנחה הייתה כי לאחר פרישתו של שמיר, בן ה-76 ביום הבחירות, יהיה משה ארנס, שר הביטחון, ליורשו) עמד מחנהו של דוד לוי. בבחירות המקדימות, שנערכו בפברואר 1992, הצטרף מחנהו של אריאל שרון אל מחנה שמיר-ארנס, ונראה כי תבוסת מחנה לוי תהיה שלמה.
לוי ביטא את תחושותיו הקשות ב"נאום הקופים", שבו טען כי הוא מופלה בשל מוצאו המזרחי, וטען כי בעיני חברי הליכוד (שמיר, ארנס ושרון הם ממוצא אשכנזי) היה "כקוף שזה עתה ירד מן העצים". את הוועידה עזב על מנת להסתגר בביתו בבית שאן, ומשם שיגר איומים בפרישה, אך לבסוף לא פרש והתמודד מטעם הליכוד בבחירות.
בסופו של דבר נכשל שמיר בבחירות, ומפלגת העבודה יצרו "גוש חוסם" כנגד אפשרות הקמתה של ממשלת הליכוד. גוש זה אפשר למפלגת העבודה, בראשותו של יצחק רבין, להקים ממשלה ביחד ביחד עם מפלגות מרצ וש"ס, כשהליכוד נותר באופוזיציה, ולהוביל מדיניות של משא ומתן ופשרה טריטוריאלית, המנוגדת לחלוטין לחזונו של שמיר.
עוד בליל הבחירות הודיע שמיר על פרישתו מהנהגת הליכוד במילים "אני בסוף דרכי האישית והפוליטית". עם זאת לא התפטר מהכנסת, ונותר חבר הכנסת עד סוף כהונת הכנסת השלוש עשרה בשנת 1996. את מקומו בהנהגת הליכוד ירש בנימין נתניהו במרץ 1993, לאחר פריימריז בהם התמודד נתניהו מול בני בגין ודוד לוי.
בעת כהונת הכנסת השלוש עשרה היה שמיר זקן חברי הכנסת לאחר פרישתו של יאיר שפרינצק לקראת הבחירות. בפתיחתה של הכנסת השתים עשרה, על מנת להתחמק מלכהן כזקן הכנסת טען שפרינצק כי הגיל המופיע ברישומי הכנסת שגוי, וכי הוא בן 66 בלבד ולא בן 76. בעקבות זאת הנחה היועץ המשפטי להעביר את המינוי הזמני לידיו של יצחק שמיר[78]. בירור נוסף העלה כי אכן שפרינצק הוא "זקן חברי הכנסת". במסגרת תפקיד זה ב-1992 שמיר ניהל את הישיבה הראשונה של הכנסת אף על פי שהיה באותה העת חבר הממשלה ועמד בראשה (הבחירות התקיימו ב-23 ביוני, ממשלת ישראל העשרים וחמש בראשות יצחק רבין הושבעה ב-13 ביולי).
שמיר התנגד נחרצות להסכמי אוסלו ואף התעמת עם סגן שר החוץ, יוסי ביילין בריאיון על כך[79]. בעניין הסכם השלום בין ישראל לירדן שנחתם ב-1994, שמיר אמר בכנסת כי יתרונותיו עולים על חסרונותיו וכי הוא תומך בהסכם, וטען כי אין כל דמיון בין ההסכם שבוצע במשא ומתן ישיר לבין ההצעה של הסכם לונדון מ-1987, שלפיה הייתה קמה ועידה בינלאומית. עוד הוסיף: ”יש תזה האומרת, שללא הסכם אוסלו שקדם לו, ההסכם עם ירדן לא היה בא לעולם.
אינני בטוח בכך, אבל גם אילו היה זה נכון לא הייתי רואה בזאת הצדקה להסכם אוסלו, שיש לראות בו משגה כבד ועתיר סכנות. ואם היה צריך לדחות את ההסכם עם ירדן בגלל זה שלא היינו חותמים על הסכם אוסלו, הייתי מסכים לדחייה הזאת.”[80]
בעשור שאחרי פרישתו מראשות הממשלה ניהל חיים שקטים בתל אביב, והופיע בתקשורת מפעם לפעם כדי להביע אכזבה מרה מכל ממשיכיו בראשות הממשלה, בהיותם ותרניים מדי לטעמו; במיוחד באשר לבנימין נתניהו, שאותו כינה "מלאך החבלה של הליכוד". לאוטוביוגרפיה שחיבר בשנת 1994 קרא "סיכומו של דבר". כן יצא לאור בשנת 1998 ספרו של חיים משגב "שיחות עם יצחק שמיר". ב-2009, יוסי אחימאיר, שכיהן כיועץ לשכתו בכהנו כראש ממשלה, ערך לקט מחקרים, עדויות, זיכרונות ועוד הנוגעים לשמיר כדמות הספר "כסלע איתן"[81].
שמיר האריך ימים יותר מכל ראש ממשלה ישראלי אחר. בשנותיו האחרונות סבל ממחלת אלצהיימר[85]. ב-2004, בעקבות הרעה במצבו הבריאותי עקב מחלתו, הוא הועבר למוסד רפואי מיוחד והמדינה סירבה להיענות לבקשת המשפחה ולממן את שהותו במוסד[86]. בשנותיו האחרונות הועבר לבית אבות בתל אביב.
שמיר כיהן כראש הממשלה קרוב לשבע שנים. בניגוד לאנשי ציבור בולטים אחרים, כמו אברהם (יאיר) שטרן ומנחם בגין, ששמיר תפס את מקומותיהם, שמיר לא היה כריזמטי במיוחד; לא היה לו כושר רטורי או תכונה אחרת המאפשרת להלהיב את סובביו בזמן קצר. "סמלו המסחרי" היו קומתו הנמוכה ותדמיתו הנמרצת. לעיתים היה מקבל את הידיעות שהובאו בפניו במילים "נו... טוף", שהיו אף הן לאמרת כנף. יריביו הביטו בזלזול על תכונות אלו, אך לאוהדיו הן שימשו חיזוק לדעה שליד הגה השלטון במדינת ישראל עומד אדם נחוש, דבק בעקרונות, נאמן לארץ-ישראל, צנוע בהתנהלותו האישית, שאין להסיטו מן הדרך.
בשנת 2015 החליטה עיריית יבנה לקרוא על שמו את שם בית הספר היסודי ללימודי אקולוגיה ואת שם השכונה החדשה שתקרא "נאות שמיר". גם בעיר רמלה הוקמה שכונה בשם זה.
ביולי 2020 הוחלט בעיריית חיפה לקרוא על שמו שכונה חדשה בשם "רמת שמיר" בשטח בו הייתה אמורה לקום רמות גוראל (בין רמות בגין לשכונת דניה)[93]. גם בבית שמש אחת מהשכונות החדשות בעיר נקראת "נווה שמיר".
בעיר תל אביב נקרא על שמו בית ספר תיכון. כמו כן, נקבעה לוחית זיכרון בכניסה לביתו של יצחק שמיר ברחוב משה שרת 34.
ברחבי הארץ נקראים על שמו כיכרות, רחובות וכבישים, בהם דרך יצחק שמיר בירושלים וכביש 77.
בספרות יצחק שמיר הוא הבסיס והמקור לדמות של מפקד ארגון "הימאים", אברהם אבידן, בסדרה בשם זה מאת אבנר כרמלי (הוא שרגא גפני) שפורסמה ב-16 ספרים בשנים 1961–1994 בהוצאת מ. מזרחי. גפני, ששמיר היה מפקדו בלח"י, הקפיד להציגו כפי שהכיר את שמיר במציאות אך הזיז את זמן האירועים המתוארים (שהם אמנם דמיוניים) לשנות ה-30 של המאה ה-20 ומציג את אבידן כמפקד הארגון בתקופה זאת. באותה תקופה היה שמיר פעיל צעיר ונמוך דרג בארגון. כאשר פורסמו רוב ספרי הסדרה היה שמיר סוכן של "המוסד" באירופה.
שמיר שימש לא רק כבסיס לדמות אלא גם כמודל הוויזואלי שלה למאייר של ספרי הסדרה, מ. אריה (אריה מוסקוביץ').
כיכר יצחק שמיר ביישוב חוות יאירכאשר נכתבו הספרים האחרונים בסדרה (שאבידן אינו מופיע בהם) שמיר היה ראש ממשלת ישראל[94].
מנהרת יקנעם, העוברת תחת העיר יקנעם במקטע הצפוני של כביש 6 נקראה על שמו.
ביישוב חוות יאיר יש כיכר על שמו עם כתובת זיכרון. גם הרחוב הראשי ביישוב נקרא על שמו[95].
סיכומו של דבר, עידנים, תשנ"ד-1994. (אוטוביוגרפיה; יצא לאור באותה שנה באנגלית)
מכתבים לשולמית, תל אביב: משרד הביטחון – ההוצאה לאור, תשס"א 2001. (מכתבים שכתב לאשתו מתקופת מעצרו במחנה באריתראה; כולל תצלומי הפקסימיליה של המכתבים המקוריים.)
"For the Sake of Zion": Vision and Faith; Addresses and Speeches [in English] of Yitzhak Shamir, Tel-Aviv: Beit Yair A. Stern Pub. House, 1993. ("למען ציון לא אחשה")
Summing Up: An Autobiography, London: Weidenfeld and Nicolson, 1994.
יוסי אחימאיר, "יצחק שמיר כפי שהכרתיו: מה שראה משם - ראה מכאן", בתוך: "האומה", גיליון 202, יוני 2016, עמ' 27–37. (הספר בקטלוג ULI)
שאול שנהב, "עידן שמיר", בתוך: יחיעם ויץ וצבי צמרת (עורכים), העשור הרביעי: תשל"ח-תשמ"ח, הוצאת יד יצחק בן-צבי, 2016, עמ' 53–68.
יוסי אחימאיר, "יצחק שמיר: עשייה ולא דיבורים", בתוך: זיכרון ומחקר, כתב עת האגודה הישראלית לתיעוד בעל-פה, גיליון 2, ינואר 2018 עמ' 45–56. (הספר בקטלוג ULI)
שמעון גולן, טילים על ישראל: קבלת ההחלטות ברמה האסטרטגית במלחמת המפרץ הראשונה, מודן הוצאה לאור, 2020. (הספר בקטלוג ULI)
Thomas G. Mitchell, Likud Leaders: the Lives and Careers of Menahem Begin, Yitzhak Shamir, Benjamin Netanyahu, and Ariel Sharon, McFarland & Company, 2015 (הספר בקטלוג ULI)
^בעקבות משבר האנרגיה העולמי שפרץ ב-1973, מדינות מערביות רבות, לנוכח הבהרת התלות הכלכלית שלהם במדינות המפרץ, התקרבו בבחינה דיפלומטית לעולם הערבי במחירה של ישראל. בין אותן מדינות גרמניה המערבית ויפן, שתי מעצמות כלכליות שהמשבר הוביל לשינוי במדיניותם במזרח התיכון.
^ממשלת האחדות הלאומית כונתה לעיתים בהלצה "ממשלת היצחקים", על בסיס המספר הרב של חבריה ששמם הפרטי היה יצחק: יצחק שמיר, יצחק רבין, יצחק מודעי, יצחק נבון ויצחק חיים פרץ כולם היו שרים מטעמה.
^אברהם בן צבי, 8: רונלד רייגן ושחיקת שולי היחסים המיוחדים, 1981–1989, מטרומן ועד אובמה: עלייתם וראשית שקיעתם של יחסי ארצות הברית–ישראל, ידיעות ספרים, 2011, עמ' 183
ערך מורחב – ממשלת ישראל העשרים
יצחק שמיר, באתר הכנסת 
עופר אדרת, מכתבי האהבה של המבוקש המסוכן שהפך לראש ממשלה, באתר הארץ, 8 בינואר 2016
יוסי אחימאיר, יצחק שמיר: ממפקד לח”י נמלט לראש הממשלה, באתר "מ.ת.ג"
יצחק שמיר (1915-2012), דף שער בספרייה הלאומית
ציוץ של נכדתו מיכל דיאמנט ברשת החברתית אקס (טוויטר)
ג'ון בינסלי ומעצר יצחק שמיר בשנת 1946, סרטון בערוץ "בית מורשת משטרת ישראל", באתר יוטיוב (אורך: 01:34)
