Die Behandlung von Menschen mit psychischen Erkrankungen erfolgt in Deutschland in mehr als 400 psychiatrischen und 250 psychosomatischen Kliniken mit circa 55 000 beziehungsweise 11 000 Betten. Die jährliche Fallzahl liegt bei fast einer Million, sie hat sich seit 1990 mehr als verdoppelt. In keiner anderen medizinischen Disziplin ist die Auslastung der Krankenhausbetten nur annähernd so hoch (etwa 95 %) (1). Hinzu kommt ein enges Netz von ambulanten Therapieangeboten, das dennoch den Bedarf nicht deckt. Die Antidepressiva-Verordnungszahlen haben sich seit 1990 nicht nur in Deutschland mehr als verdoppelt, circa 5 Millionen Deutsche nehmen zu jedem Zeitpunkt ein Antidepressivum ein, und ein Plateau ist nicht erreicht (2). Dabei sind die Prävalenzen für Depressionen und andere psychische Erkrankungen unverändert hoch (3), und gerade in den letzten 15 Jahren scheinen sie sogar bedeutsam zugenommen zu haben (4).

Gleichzeitig ist die Wirksamkeit der verfügbaren Antidepressiva allenfalls moderat (5). Unter naturalistischen Bedingungen sprechen weniger als 50 % der mit einem Selektiven Serotoninrückaufnahmehemmer (SSRI) behandelten Patientinnen und Patienten auf die Behandlung an, und nur 30 % erreichen eine Remission (6). Selbst wenn sich jedoch eine solche Remission auf den üblichen Ratingskalen abbildet, so spiegelt dies für viele Patientinnen und Patienten nicht einen Zustand von psychischer Gesundheit wider, in dem das Individuum ihre oder seine Fähigkeiten entwickeln, den Stress des Alltags bewältigen, produktiv arbeiten und einen Beitrag zu ihrer oder seiner Gemeinschaft leisten kann (7). Nach einer erfolglosen Depressionsbehandlung erreicht nur etwa ein Viertel der Patientinnen und Patienten nach Umstellung auf ein anderes Antidepressivum eine vollständige Remission (8). Selbst nach vier verschiedenen aufeinanderfolgenden Behandlungen erreichen nur zwei Drittel der Patientinnen und Patienten eine Remission, und die Rückfallraten sind hoch (8). Darüber hinaus erhalten viele Patientinnen und Patienten mit psychischen Erkrankungen eine Langzeitbehandlung, obwohl diese ihre Symptome nur unzureichend kontrolliert und zu erheblichen Nebenwirkungen führt. Es gibt schließlich Hinweise, dass eine medikamentöse Behandlung zu einer Behandlungsresistenz führt (9), die sich bei 20–30 % der Patientinnen und Patienten im Behandlungsverlauf entwickelt (10). Auch kann der langfristige Krankheitsverlauf ungünstig beeinflusst werden; nach dem Absetzen eines Antidepressivums wird die Zeit bis zum Rezidiv gegenüber dem naturalistischen Krankheitsverlauf deutlich verkürzt (11). Nur eine oder einer von drei Patientinnen und Patienten schätzt den Nutzen eines Antidepressivums höher ein als die mit der Einnahme verbundenen Risiken und Nebenwirkungen (12).

Fast alle psychischen Erkrankungen gelten in pathogenetischer Sichtweise zudem als chronisch: Sind sie einmal eingetreten, gilt die Behandlung nach der Reduktion des akuten Leidens der Verhinderung des Rezidivs und erst in zweiter Linie der vollständigen Gesundung der Betroffenen.

Alle verfügbaren Psychopharmaka müssen als symptomatische Therapien betrachtet werden. Ihr Einsatz folgt der Annahme, dass psychischen Erkrankungen spezifische molekulare Dysfunktionen zugrunde liegen und dass diese mit einer kontinuierlichen medikamentösen Therapie behandelt werden können (in Analogie zum Beispiel zum Typ-1-Diabetes). Psychische Erkrankungen gelten nach diesem Konzept als „Stoffwechselstörungen des Gehirns“. „Klassische“ Antidepressiva aber beseitigen nicht die Ursache der Störung oder modifizieren grundsätzlich den Krankheitsverlauf. Dabei wird die lange vertretene Serotonin- beziehungsweise Monoaminhypothese der Depression, die nach der Entwicklung der gängigen Antidepressiva von deren Wirkmechanismus abgeleitet wurde und als ihren ätiologischen Ursprung einen Serotoninmangel postulierte, heute zunehmend in Zweifel gezogen (13). In der Behandlung psychischer Erkrankungen fehlt es jedoch an krankheitsmodifizierenden pharmakologischen Ansätzen und einem salutogenetischen Gesamtkonzept. Krankheitsmodifikation impliziert dabei nicht nur die Behandlung der biologischen Ursachen einer Erkrankung, sondern auch die Reduktion der Mortalität sowie die langfristige Vermeidung von Hospitalisierungen (14). Salutogenese ist ein Konzept, das den Ursprung von Gesundheit erforscht und anstrebt, die Faktoren zu verstehen, die dazu beitragen, dass Menschen in der Gegenwart von Stressoren Resilienz entwickeln, die sie in die Lage versetzen gesund zu bleiben oder wieder gesund zu werden. Im Gegensatz zur Pathogenese, die sich mit der Entstehung von Krankheit befasst, betrachtet die Salutogenese die Quellen von Wohlbefinden und Gesundheit (15, 16).

Ausgerechnet klassische (oder serotonerge) Psychedelika könnten die Kriterien der Krankheitsmodifikation erfüllen. Bemerkenswert ist dies, weil deren Erforschung bereits vor mehr als siebzig Jahren begann und dann jahrzehntelang fast zum Stillstand kam, weil sie durch eine Regulierung mit Einordnung als „Schedule I Substances“ im Rahmen der UN Convention on Psychotropic Substances (Wien, 1971) als „Substanzen ohne evidenzbasierten medizinischen Nutzen“ deklariert wurden. Dementsprechend werden im deutschen Betäubungsmittelrecht Substanzen wie Psilocybin weiterhin als nicht verkehrsfähige Betäubungsmittel geführt. Klassische Psychedelika, zu denen Tryptamine wie Psilocybin gehören, können tiefgreifende Veränderungen der Wahrnehmung, des emotionalen Erlebens und des Bewusstseins induzieren (17). Pharmakologisch verbindet sie ihre hohe Bindungsaffinität und (partial)-agonistische Wirkung am 5-HT2A-Serotoninrezeptor, die für die spezifischen psychedelischen Effekte wie zum Beispiel erhöhte Sinneswahrnehmung, Ich-Auflösung sowie intensivierte Emotionen, auch „psychedelische Erfahrung“ genannt, verantwortlich ist (18). Psilocybin (4-Phosphoryloxy-N,N-dimethyltryptamin) stellt den bedeutendsten psychoaktiven Wirkstoff in halluzinogenen Pilzen dar, insbesondere in jenen der Gattung der Kahlköpfe (Psilocybe), die weltweit in der Natur vorkommen. Natürliche psychedelische Substanzen werden von indigenen Kulturen seit mehreren Jahrtausenden in psychospirituellen und medizinischen Ritualen genutzt. Im Rahmen des Freizeitkonsums werden sie bis heute auch als Rauschmittel genutzt (17).

Klassische Psychedelika, dabei vor allem Psilocybin, werden aktuell zur Behandlung verschiedener psychiatrischer Erkrankungen mit teilweise vielversprechenden Ergebnissen untersucht. Auch wenn methodische Schwächen wie die fehlende effektive Verblindung sowie bisher noch moderate Fallzahlen die Aussagekraft der bisherigen Evidenz schmälern, könnte es sich um eine der aussichtsreichsten Entwicklungen der letzten Jahrzehnte im Bereich der psychiatrischen Therapie handeln.

In mehreren Indikationen wurde beobachtet, dass die Qualität und Intensität der akuten subjektiven Erfahrung unter Psychedelika mit dem Therapieansprechen assoziiert sind (19). Aufgrund ihrer Kontextsensitivität (20) werden Psychedelika in aktuellen klinischen Studien immer in einem unterstützenden, psychotherapeutischen „Setting“ und unter therapeutischer Begleitung verabreicht. Inwieweit die psychotherapeutische Einbettung der medikamentösen Gabe und der regelhaft damit einhergehenden psychedelischen Erfahrung essenziell für deren Wirksamkeit ist, wird aktuell intensiv diskutiert. Ebenfalls unklar ist, welche Qualität der akuten Erfahrung förderlich ist und was die mittel- und langfristigen neurobiologischen Effekte der psychedelischen Erfahrung sind. Erste präklinische Daten zeigen, dass bei Mäusen nach Verabreichung von Psilocybin kritische Lernperioden, die zum Beispiel essenziell für die Entwicklung sozialer Kompetenzen sind, wieder geöffnet werden (21). Früh erlernte kognitive und emotionale Mechanismen können in diesem Sinne „neu erlernt“ werden. Es liegt nahe zu vermuten, dass beim Menschen nach der Einnahme in ähnlicher Weise ein therapeutisches Fenster geöffnet wird, in welchem analog zum Tier eine Art der Metaplastizität gefördert wird. Metaplastizität beschreibt, wie leicht oder schwer es für eine Synapse ist, neuroplastisch zu werden, abhängig von früheren Erfahrungen oder Aktivitäten. Beim Menschen gibt es zudem erste Hinweise, dass Psilocybin neurobiologisch grundlegend anders wirkt als SSRI (22, 23). Zwar haben auch SSRI neuroplastische Effekte (24), diese scheinen präklinisch aber deutlich weniger ausgeprägt als jene, die nach Psilocybin zu beobachten sind (25, 26). Auch wenn die ursächlichen Kernfaktoren der meisten psychischen Erkrankungen noch größtenteils unbekannt sind, könnte dies die neurobiologische Grundlage eines distinkten, transdiagnostischen Effekts von Psilocybin sein, der letztendlich zu Krankheitsmodifikation führt. Dabei ist einzuräumen, dass auch klassische Psychopharmaka (zum Beispiel Antidepressiva, Antipsychotika), wahrscheinlich basierend auf ihren vielfältigen pharmakologischen Wirkungen, transdiagnostische Wirkungen entfalten, also gleiche Krankheitsdimensionen bei unterschiedlichen Erkrankungen günstig beeinflussen. In dieser selektiven Literaturübersicht wird die Studienlage zu Psilocybin bei der Behandlung psychischer Erkrankungen dargestellt.

Methodik

Im September 2024 erfolgte die Durchführung der Suche in den Datenbanken PubMed und ScienceDirect unter Verwendung der Schlüsselbegriffe („Psilocybin“) AND („Long Term Effects“) AND („Mental Disorders“). Bei der selektiven Auswahl der eingeschlossenen Studien wurde auf klinische, kontrollierte Studien fokussiert, um die Relevanz für die klinische Praxis zu gewährleisten. Die Ein- und Ausschlusskriterien sind im eKasten aufgeführt. Die Extraktion sowie Selektion der Daten erfolgte unabhängig voneinander durch zwei der Autorinnen und Autoren (MS und LM).

eKasten

Literaturrecherche zur Selektion der Tabelle 1

Bild vergrößern Alle Bilder

Ergebnisse

Von den ursprünglich ermittelten 161 Artikeln wurden 12 Artikel nach der Überprüfung von Titel, Zusammenfassung und Volltext eingeschlossen (Tabelle 1). Die aktuell größte Evidenz liegt für Psilocybin in der Behandlung von unipolaren depressiven Störungen, inklusive therapieresistenter Depression (TRD), vor (Tabelle 1). Weitere Wirksamkeitshinweise fanden sich in randomisierten, placebokontrollierten Studien bei Substanzgebrauchsstörungen sowie Angsterkrankungen bei lebensbedrohlichen Erkrankungen. Hier kam es gleichzeitig zu einer Besserung von depressiver Symptomatik und vice versa. Erste explorative offene Studien konnten auch bei anderen Indikationen signifikante Verbesserungen nach Psilocybin nachweisen (Tabelle 2).

Tabelle 1

Randomisierte, kontrollierte klinische Studien mit Psilocybin

Bild vergrößern Alle Bilder

Tabelle 2

Zusätzliche kleinere klinische Studien mit Psilocybin in weiteren Indikationen

Bild vergrößern Alle Bilder

eTabelle

Suchaspekte/Suchstrings*

Bild vergrößern Alle Bilder

Psilocybin führte bereits nach ein oder zwei Einzelgaben zu einer langfristigen Verbesserung der Depression für mindestens sechs Wochen nach Beginn der Behandlung. In der bisher einzigen sechswöchigen Vergleichsstudie gegen ein klassisches Antidepressivum fand sich kein signifikanter Unterschied zwischen einer zweimaligen Psilocybingabe und Escitalopram hinsichtlich der Verbesserung der depressiven Symptomatik (27). Dabei war die Psilocybintherapie der Behandlung mit Escitalopram in relevanten sekundären Outcomeparametern nach sechs Wochen überlegen. Dazu gehörten Maße zur Messung von Anhedonie, Wohlbefinden, psychischer Leistungsfähigkeit und Funktionalität. Auch in anderen Studien wurden signifikante positive Effekte von Psilocybin auf diese Krankheitsdimensionen gemessen (28).

Neben den Hinweisen auf eine schnell einsetzende antidepressive Wirkung (29) zeigen – im Gegensatz zum Beispiel zu (Es-)ketamin, bei dem verschiedene Studien zunehmend darauf hindeuten, dass eine Erhaltungstherapie notwendig ist (30, 31) – auch die ersten Langzeitnachbeobachtungen nach der Behandlung mit Psilocybin anhaltende Effekte zum Teil viele Monate nach der Behandlung. Die drei Follow-up-Studien, die Effektstärken berichteten, wiesen zudem auf vergleichbare Effektstärken im Vergleich zur Primärstudie nach bis zu 54 Monaten hin (Tabelle 1).

Hieraus leiten wir folgende Hypothese ab:

Aufgrund des möglicherweise transdiagnostischen Wirkpotenzials, der in vielen Fällen langanhaltenden Wirksamkeit nach nur wenigen Einmalgaben ohne Notwendigkeit einer chronischen Medikation und der positiven Wirkung auf Parameter der psychischen Gesundheit und Funktionalität über die Psychopathologie hinaus, lässt sich vermuten, dass Psilocybin keinen störungsspezifischen und auf Symptomebene ansetzenden, sondern einen krankheitsmodifizierenden und salutogenetischen Wirkmechanismus hat.

Diskussion

Im Rahmen unserer Hypothese diskutieren wir im Folgenden, welche Rolle Psychotherapie, Kontext und Risiken der Behandlung spielen.

Psychedelika werden in den meisten derzeit laufenden klinischen Studien eingebettet in einen psychotherapeutischen Rahmen verabreicht. Historisch basiert dies auf den Therapieansätzen der psycholytischen (mehrfache Substanzgaben von niedrigen bis moderaten Dosen mit psychotherapeutischen Interventionen unter Substanzeinfluss, eingebettet in eine langfristige, psychodynamisch orientierte Psychotherapie) und der psychedelischen Therapie (hohe bis sehr hohe Dosen in Einmalgabe oder einiger weniger Applikationen mit dem Ziel, eine „mystische“ oder „peak“ Erfahrung zu erreichen) (20). In der Regel besteht diese Begleitung in modernen klinischen Studien aus einigen therapeutischen Sitzungen zur Vorbereitung auf die psychedelische Erfahrung, Begleitung während der akuten psychedelischen Erfahrung und der psychotherapeutischen Nachbereitung (32).

Psychotherapie kann allgemein definiert werden als bewusster und geplanter interaktioneller Prozess zur Beeinflussung von Verhaltensstörungen und Leidensstörungen mit psychologischen Mitteln in Richtung eines definierten Ziels mit wissenschaftlich evaluierten Techniken (33). Psychotherapie induziert und begleitet einen Veränderungs- und Lernprozess, um bestehendes psychisches Leiden langfristig zu lindern. Entsprechend könnte man Psychotherapie auch ohne Substanzen krankheitsmodifizierende Qualitäten zusprechen, was auch durch die in einigen Indikationen nachhaltigere Wirksamkeit von Psychotherapie im Vergleich zur Pharmakotherapie unterstrichen wird (34).

Auch eine Pharmakotherapie wird immer in einem psychosozialen Kontext durchgeführt und in vielen Fällen gehört dazu eine psychotherapeutische Einbettung. Nach dem „Modell der ungerichteten Anfälligkeit für Veränderungen“ beeinflussen Antidepressiva, insbesondere serotonerge Antidepressiva, nicht per se die Stimmung (35). Vielmehr machen sie das Individuum durch die Erhöhung der neuronalen Plastizität sensitiver für den Einfluss der Umwelt. Dieses Modell legt nahe, dass eine Steigerung der serotonergen Neurotransmission nicht nur die Wahrscheinlichkeit einer Genesung von einer Depression erhöhen kann, sondern – in widrigen Umgebungen – auch das Risiko für die Entwicklung einer Psychopathologie erhöht. Die bidirektional erhöhte Kontextsensitivität gilt wahrscheinlich in besonderem Maße für die Therapie mit Psychedelika (20). Im Vergleich zur regulären Kombinationstherapie scheinen hier die biologischen Substanzeffekte psychotherapeutische und psychologische Wirkmechanismen zu ermöglichen und zu verstärken (20). Biologische Effekte sind neben der Erhöhung der Neuroplastizität insbesondere die akute Verminderung der thalamischen Filterfunktion und eine erhöhte Konnektivität von sonst funktionell separierten Hirnarealen sowie eine Reduktion der Aktivität des sogenannten „Ruhenetzwerks“ (Default-Mode-Network, DMN), von dem man vermutet, dass es bei Depressionen im Sinne von ständigem selbstbezogenen, dysfunktionalen Gedankenkreisen und Ruminieren überaktiv ist (22). Psychologische Wirkmechanismen von Psychedelika sind zum Beispiel die Konfrontation mit biographischen Erlebnissen im Sinne einer Exposition, Erhöhung der psychologischen Flexibilität (36), ein verbesserter Zugriff auf Emotionen hin zu emotionalen Durchbruchserfahrungen (zum Beispiel dem Auflösen eines emotionalen Konflikts) oder das Einnehmen einer wohlwollenden und akzeptierenden Haltung gegenüber dem eigenen Selbst (37). Biologie und Psychologie wirken also bei der Therapie mit Psychedelika vermutlich untrennbar und synergistisch zusammen, um korrigierende Lernerfahrungen zu ermöglichen.

Im Rahmen dieser vermutlich erhöhten Plastizität erklärt sich auch, warum Psychedelika wie Psilocybin unzweifelhaft auch mit Risiken verbunden sind. Somatisch sind serotonerge Psychedelika insgesamt gut verträglich. Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen oder Blutdruckanstieg sind meistens moderat, transient und benötigen keine Intervention (38). Psychotische Störungen können durch Psychedelika induziert werden, in den selektierten Studien sind sie jedoch nicht aufgetreten. Rezente Zwillingsstudien deuten darauf hin, dass das Risiko bisher überschätzt wurde (39). Besorgniserregendere und noch schlecht untersuchte Komplikationen sind vor allem die nicht häufigen, aber möglicherweise langfristigen, psychologischen Veränderungen wie Derealisationssyndrome oder die „Hallucinogen Persistent Perception Disorder“ (HPPD), die mit persistierenden Veränderungen der Wahrnehmung einhergehen (40). Es muss noch untersucht werden, wann im Krankheitsverlauf die Behandlung mit Psilocybin nützlich und wann sie riskant ist. Weitere Fragen, die durch die aktuelle Datenlage noch nicht ausreichend beantwortet werden können, sind unter anderem, welche Patientinnen und Patienten von der Behandlung profitieren, ob eine mehrfache Gabe Vorteile gegenüber einer Einmalgabe bietet und welchen Einfluss Psilocybin auf Suizidalität hat.

Schlussfolgerung

Es gibt eine vielversprechende Evidenz für die Wirksamkeit von Psilocybin in der Behandlung verschiedener psychischer Erkrankungen. Die meiste Evidenz liegt in der Behandlung von depressiven Störungen vor. Die potenziell transdiagnostische, schnelle und nachhaltige Wirksamkeit sowie die positive Wirkung auf Dimensionen der psychischen Gesundheit über die Symptomebene oder Psychopathologie hinaus lassen krankheitsmodifizierende und salutogenetische Wirkmechanismen vermuten. Psilocybin, vor allem in Kombination mit Psychotherapie, könnte eine an Ursachen (psychologisch und biologisch) ansetzende Behandlung sein und aus diesem Grund nachhaltiger und tatsächlich kurativ wirken. Diese Hypothese wird in größeren Kohorten in langfristig angelegten Studien überprüft werden müssen (zum Beispiel durch Messung eines langfristigen Einflusses auf Mortalität und Hospitalisierungen). Das Konzept der Krankheitsmodifikation sollte nicht zu dem Schluss führen, dass Psilocybin für alle Patientinnen und Patienten hilfreich sein wird. Zudem wird es für einige Erkrankungen (zum Beispiel psychotische Störungen) vermutlich auch kontraindiziert sein.

Die psychedelika-gestützte Psychotherapie könnte traditionelle psychiatrische Versorgungsstrukturen durchdringen, um sie zu transformieren. In einem Behandlungsmodell, das dem Konzept einer pharmakologisch erweiterten Salutogenese folgt, ist ein zentrales Ziel der Abschied von einer medikamentösen Dauerbehandlung von Krankheiten (mit dem Ziel der Vermeidung von Rezidiven) hin zu einem Fokus auf der Bildung und Förderung von Gesundheitsressourcen und Resilienz.

Förderung

Die Arbeit wurde gefördert durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF; Förderkennzeichen 01EN2006 A/B).

Interessenkonflikt

MS ist Mitglied der DGPFT und hat Sprecherhonorare von der MIND Foundation erhalten.

LJM ist Mitglied der DGPFT (Vorstand) und der MIND Foundation.

AJ ist Mitgründerin und Gesellschafterin der OVID Health Systems GmbH, der OVID Clinic Berlin GmbH, der OVID Beteiligungsgesellschaft mbH, der OVID Tagesklinik GmbH & Co. KG und der MIND Foundation gGmbH (Berlin, Deutschland).

HJ ist Mitgründer und Gesellschafter der MIND Foundation gGmbH, der OVID Health Systems GmbH und der OVID Tagesklinik GmbH & Co. KG (alle Berlin, Deutschland).

GG war in den letzten drei Jahren als Berater für AbbVie (Chicago, USA), Boehringer Ingelheim (Ingelheim, Deutschland), das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG, Köln, Deutschland), Johnson & Johnson (New Brunswick, USA), Lundbeck (Kopenhagen, Dänemark), MindMed (New York, USA), Otsuka (Chiyoda, Japan), Recordati (Mailand, Italien), Roche (Basel, Schweiz) und ROVI (Madrid, Spanien) tätig. Er war als Referent für Gedeon Richter (Budapest, Ungarn), Johnson & Johnson, Lundbeck, Otsuka und Recordati tätig. Er erhielt Forschungsunterstützung von Beckley Psytech (London, UK) und Boehringer Ingelheim. Er ist Mitgründer und/oder Gesellschafter der Mind and Brain Institute GmbH (Zornheim, Deutschland), der OVID Health Systems GmbH, der OVID Clinic Berlin GmbH, der OVID Beteiligungsgesellschaft mbH, der OVID Tagesklinik GmbH & Co. KG (alle Berlin, Deutschland) und der MIND Foundation gGmbH (Berlin, Deutschland). Er ist stellvertretender Vorsitzender der Deutschen Gesellschaft für Psychedelische Forschung und Therapie (DGPFT).

LVF erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 19.05.2024, revidierte Fassung angenommen: 14.10.2024

Anschrift des korrespondierenden Verfassers
Prof. Dr. med. Gerhard Gründer

Abteilung für Molekulares Neuroimaging

Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

J5, 68159 Mannheim

gerhard.gruender@zi-mannheim.de

Zitierweise
Spangemacher M, Mertens LJ, Färber LV, Jungaberle A, Jungaberle H, Gründer G: Psilocybin as a disease-modifying drug—a salutogenic approach in psychiatry. Dtsch Arztebl Int 2024; 121: 868–74. DOI: 10.3238/arztebl.m2024.0224

CME plus⁺

Dieser Beitrag wurde von der Ärztekammer Nordrhein für das Fortbildungszertifikat der Ärztekammer anerkannt. Die Fragen zu diesem Beitrag finden Sie unter http://daebl.de/RY95. Einsendeschluss ist der 26.12.2025.

Die Teilnahme ist möglich unter cme.aerzteblatt.de